Общая дисрегуляция Treg лежит в основе обыкновенного псориаза и атопического дерматита через эпигенетическую ось PHF19—PRC2

Введение: Обыкновенный псориаз (PV) и атопический дерматит (AD) — хронические воспалительные заболевания кожи, для которых характерны разные преобладающие субпопуляции Т-клеток. Однако новые данные указывают на общие иммунные механизмы. Остаётся неясным, лежит ли в основе обоих заболеваний общая патология регуляторных Т-клеток (Treg).

Методы: Проанализированы данные секвенирования РНК отдельных клеток T-клеток из очагов поражения у 8 пациентов с PV, 7 пациентов с AD и 7 здоровых лиц. Проведены идентификация субпопуляций Treg, анализ траекторий дифференцировки, межклеточных взаимодействий и обогащения. Пересечение дифференциально экспрессируемых генов при обоих заболеваниях использовали для менделевской рандомизации и выявления общих причинных генов; затем провели анализ взаимодействий, прогнозирование лекарственных мишеней и молекулярный докинг. Результаты проверили с помощью проточной цитометрии и количественной ПЦР на мышиных моделях с репортёрной системой Foxp3-tdTomato: при псориазоподобном дерматите, индуцированном имиквимодом, и при дерматите, подобном AD, индуцированном MC903.

Результаты: При обоих заболеваниях выявлена общая перестройка трёх субпопуляций Treg: клетки центральной памяти (cmTreg) почти полностью исчезали, пролиферирующие Treg (Treg-c) становились многочисленнее, а эффекторные Treg (eTreg) накапливались. Анализ псевдовременной траектории выявил нарушение координации дифференцировки: ранние Treg-c преждевременно смещались по траектории, тогда как эффекторные Treg не достигали терминальной зрелости. Анализ межклеточных взаимодействий выявил усиление передачи сигнала по оси MIF—(CD74+CXCR4/CD44) как общего механизма перестройки межклеточных связей; сеть смещалась от центральной роли cmTreg к совместной роли Treg-c и eTreg. Менделевская рандомизация выявила семь общих причинных генов: PDCD5, PHF19, GNAQ, LRR1, DHX36, TMEM107 и FAM200B. PHF19 является вспомогательной субъединицей комплекса PRC2. Молекулярный докинг и эксперименты показали, что ресвератрол связывается с PHF19; предполагается, что он активирует ось PHF19—PRC2—H3K27me3, восстанавливает баланс субпопуляций Treg и уменьшает поражения кожи в обеих моделях in vivo.

Выводы: Перестройка субпопуляций Treg — общий патогенетический признак этих заболеваний; активация PHF19 рассматривается как терапевтическая стратегия для восстановления иммунологической толерантности.