Оценка патогенности генетических вариантов при нарушениях репродукции

Цель: Обобщить доступные методы и современные проблемы оценки патогенности генетических вариантов, связанных с нарушениями репродукции, уделив особое внимание вариантам, влияющим на созревание ооцитов и раннее эмбриональное развитие. Также обсуждается интеграция функциональных исследований, вычислительных методов и клинических данных с системой ACMG/AMP для более точной интерпретации вариантов и принятия клинических решений.

Методы: В обзор включены рекомендации ACMG/AMP, исследования генов, связанных с созреванием ооцитов и ранним эмбриональным развитием, а также работы по инструментам оценки патогенности на основе ACMG/AMP. Поиск литературы, опубликованной с января 2000 года по июнь 2026 года, проводили в базах данных PubMed, Embase и Web of Science. Публикации, вышедшие до 2000 года, за исключением основополагающих статей, и работы не на английском языке исключали. Результаты представлены описательно.

Результаты: Применение общей системы ACMG/AMP к вариантам, связанным с дефектами созревания ооцитов и остановкой раннего эмбрионального развития, сопряжено с рядом проблем. При интерпретации вариантов, связанных с бесплодием, препятствиями служат ограничения клинической практики, сложности получения функциональных данных, недостатки баз данных общей популяции и высокая частота ложноположительных результатов вычислительных инструментов прогнозирования. В совокупности это приводит к классификации патогенных вариантов как вариантов неопределённого значения (VUS). Возможные стратегии адаптации включают приоритетное использование специализированных репродуктивных баз данных (IMIGC, FeRGI), введение ген- и домен-специфического взвешивания, применение автоматизированных инструментов классификации на основе ACMG (Franklin, VarSome, InterVar) с последующей ручной проверкой, а также использование органоидных технологий для получения высокоуровневых функциональных данных.

Выводы: Для точной интерпретации генетических вариантов, связанных с нарушениями репродукции, необходимо объединять клинические и функциональные данные с общей системой ACMG/AMP. Ген-специфические стандарты, основанные на репродуктивных базах данных и откалиброванных правилах оценки доказательств, могут повысить точность молекулярной диагностики и персонализировать стратегию применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Кроме того, может потребоваться создание экспертной группы ClinGen по курации вариантов (VCEP), специализирующейся на нарушениях развития ооцитов и эмбриона.