Таргетная терапия вульгарной пузырчатки: новые направления за пределами ритуксимаба

Вульгарная пузырчатка — потенциально угрожающее жизни аутоиммунное буллёзное заболевание, обусловленное патогенными аутоантителами класса IgG к десмоглеинам 3 и 1. Ритуксимаб существенно изменил подходы к лечению: у 70–90% пациентов достигается полная ремиссия без лечения. Однако у 20–30% больных возникает рецидив или отсутствует ответ на терапию, что указывает на важную неудовлетворённую клиническую потребность. К основным механизмам резистентности к ритуксимабу относятся восстановление популяции B-клеток после их истощения, чему способствуют повышенные концентрации BAFF и APRIL; сохранение долгоживущих плазматических клеток в нишах костного мозга, недоступных для истощения клеток терапией анти-CD20; преобладание аутоантител IgG4, требующее высокой эффективности комплемент-зависимой цитотоксичности; усиление врождённого иммунного ответа через передачу сигналов от Fcγ-рецепторов; а также образование антител человека к химерному препарату (HACA), нейтрализующих сам ритуксимаб. В этом обзоре критически оцениваются пять новых классов таргетной терапии, направленных на эти механизмы. Моноклональные антитела следующего поколения к CD20 — офатумумаб, окрелизумаб, обинутузумаб и велтузумаб — обладают более выраженными эффекторными функциями, меньшей иммуногенностью и могут вводиться подкожно. Они могут применяться у пациентов с непереносимостью ритуксимаба или положительным результатом на HACA, однако доказательства пока ограничены описаниями случаев и когортными исследованиями. Ингибиторы сигнального пути BAFF/APRIL, прежде всего телитацепт и ианалумаб, воздействуют на систему выживания B-клеток, активность которой повышается после лечения ритуксимабом. Эти препараты демонстрируют перспективность в отдельных случаях пузырчатки; её также подтверждают экстраполированные данные исследований фаз 2/3 при системной красной волчанке. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона, в частности рилзабрутиниб, обеспечивали быстрое подавление болезни и значимое снижение потребности в глюкокортикостероидах в исследованиях фазы 2, однако ключевое исследование фазы 3 PEGASUS не достигло первичной конечной точки. Антагонисты FcRn, прежде всего эфгартигимод, в течение нескольких недель снижают концентрацию циркулирующего IgG на 60–70% без широкого подавления иммунитета. Исследование фазы 3 ADDRESS не достигло первичной конечной точки; вероятное объяснение — смешивающее влияние терапии глюкокортикостероидами, а не отсутствие биологической эффективности. Наконец, терапия T-клетками DSG3-CAAR представляет собой наиболее преобразующий подход: она позволяет избирательно устранять патогенные B-клетки, вырабатывающие антитела к Dsg3, сохраняя нормальный гуморальный иммунитет. Ожидаются первые данные исследования фазы 1. Для внедрения этих новых препаратов в практику лечения резистентной пузырчатки необходимы обоснованные комбинации и более совершенный дизайн клинических исследований.