«Митохондриальная каскадная гипотеза» спорадической болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) включает этиологически гетерогенные расстройства, характеризующиеся старческим или пресенильным слабоумием, внеклеточными агрегатами амилоидного белка, содержащими нерастворимый дериват белка-предшественника амилоида, и внутриклеточными агрегатами белка тау. Недавние исследования также выявили избыточную нейрональную анеуплоидию, программируемую гибель клеток (ПКК) и митохондриальную дисфункцию. Ведущая молекулярная парадигма БА, «амилоидная каскадная гипотеза», основана на исследованиях редких аутосомно-доминантных вариантов и не объясняет, что инициирует распространённую позднюю спорадическую форму заболевания. Мы предлагаем для поздней спорадической БА «митохондриальную каскадную гипотезу», которая комплексно согласует кажущиеся разнородными гистопатологические и патофизиологические признаки. В нашей модели наследуемый, генетически детерминированный состав цепи переноса электронов определяет базальную скорость образования активных форм кислорода (АФК), а это, в свою очередь, задаёт темп накопления приобретённого митохондриального повреждения. Окислительное повреждение митохондриальной ДНК, РНК, липидов и белков усиливает продукцию АФК и запускает три события: (1) ответ «перезапуска», при котором клетки реагируют на повышение АФК образованием белка β-слоистой структуры — бета-амилоида, ещё больше нарушающего функцию митохондрий, (2) ответ «удаления», при котором повреждённые клетки элиминируются с помощью механизмов ПКК, и (3) ответ «замещения», при котором нейрональные предшественники безуспешно пытаются вновь войти в клеточный цикл, что приводит к анеуплоидии, фосфорилированию тау и формированию нейрофибриллярных клубков. Помимо объяснения роли старения в патогенезе БА, митохондриальная каскадная гипотеза также допускает и объясняет гистопатологическое перекрытие между спорадической поздней и аутосомно-доминантной ранней формами заболевания.