Допа-чувствительная дистония при дефиците ГТФ-циклогидролазы 1

Клиническая характеристика: Допа-чувствительная дистония при дефиците ГТФ-циклогидролазы 1 (GTPCH1-дефицитная ДРД) характеризуется дистонией с началом в детском возрасте и выраженным стойким ответом на низкие дозы леводопы для приема внутрь. Обычно заболевание проявляется нарушением походки вследствие дистонии стопы; позднее может развиться паркинсонизм. Для симптомов характерны суточные колебания: к вечеру они усиливаются, а утром после сна ослабевают. Первым симптомом часто становится нарушение походки из-за сгибательно-инверсионного положения стопы (эквиноварусной установки). Иногда заболевание начинается с дистонии руки, постурального тремора кисти или замедленности движений. У многих пациентов отмечаются оживленные сухожильные рефлексы на ногах, клонус стопы и/или разгибание большого пальца стопы по дистоническому типу. Как правило, заболевание постепенно прогрессирует до генерализованной дистонии. Интеллектуальные, мозжечковые, чувствительные и вегетативные нарушения обычно отсутствуют.

Диагностика и обследование: Диагноз допа-чувствительной дистонии при дефиците ГТФ-циклогидролазы 1 у пробанда устанавливают при выявлении гетерозиготного патогенного варианта в гене GCH1 методом молекулярно-генетического исследования. Если заболевание предполагается, но патогенный вариант выявить не удается, может потребоваться биохимическое исследование.

Лечение и наблюдение: Рекомендуемая начальная суточная доза леводопы в сочетании с ингибитором декарбоксилазы: детям младше 6 лет — 1–10 мг/кг в несколько приемов; детям от 6 лет — 25–50 мг 1–3 раза в сутки; взрослым — 50 мг 1–3 раза в сутки. При необходимости дозу всем пациентам повышают медленно и небольшими шагами. Двигательное улучшение наступает сразу или в течение нескольких дней после начала приема леводопы; полный эффект развивается за несколько дней или месяцев. Максимальный эффект — полное или почти полное исчезновение симптомов — обычно достигается при дозе леводопы с ингибитором декарбоксилазы менее 300–400 мг/сут. Хотя в начале лечения леводопой могут появиться дискинезии, после снижения дозы они проходят и не возникают вновь при ее постепенном повышении. Обычно хроническая терапия леводопой не приводит к моторным флуктуациям или лекарственным дискинезиям. Ранняя диагностика и лечение низкими дозами леводопы могут предотвратить преходящие дискинезии в начале терапии. Рекомендуется осмотр специалистом по двигательным расстройствам не реже нескольких раз в год. Отмена леводопы. Уместно уточнить генетический статус старших и младших родственников пациента из группы риска, даже если у них нет симптомов, чтобы как можно раньше выявить тех, кому показано незамедлительно начать лечение. Молекулярно-генетическое исследование не позволяет предсказать появление симптомов, возраст их начала, выраженность и характер проявлений или скорость прогрессирования заболевания у родственников — носителей гетерозиготного патогенного варианта. Во время беременности большинство пациенток продолжает принимать леводопу без неблагоприятных последствий. Лечение проявлений; профилактика вторичных осложнений; наблюдение; препараты и обстоятельства, которых следует избегать; обследование родственников из группы риска; ведение беременности.

Генетическое консультирование: Допа-чувствительная дистония при дефиците ГТФ-циклогидролазы 1 наследуется аутосомно-доминантно. У заболевших часто есть родитель с типичной формой заболевания или паркинсонизмом с началом во взрослом возрасте, обусловленным патогенным вариантом. Заболевание у пробанда может быть следствием патогенного варианта, возникшего de novo. Каждый ребенок пациента с аутосомно-доминантной формой заболевания имеет 50%-ную вероятность унаследовать патогенный вариант. Однако из-за неполной пенетрантности, зависящей от пола (у женщин она выше, чем у мужчин), нельзя предсказать, появятся ли симптомы у ребенка — носителя патогенного варианта.