Деносумаб и золедроновая кислота для лечения костных метастазов у мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы: рандомизированное двойное слепое исследование

Введение: Костные метастазы существенно ухудшают состояние мужчин с распространённым раком предстательной железы. Мы сравнили деносумаб — человеческое моноклональное антитело к RANKL — с золедроновой кислотой для профилактики скелетных осложнений у мужчин с костными метастазами кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Методы: В исследование фазы 3 включали мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее не получавших бисфосфонаты внутривенно; набор проводился в 342 центрах 39 стран. С помощью интерактивной системы голосового ответа пациентов распределяли в соотношении 1:1 по сгенерированной компьютером последовательности рандомизации: назначали деносумаб в дозе 120 мг подкожно и плацебо внутривенно либо золедроновую кислоту в дозе 4 мг внутривенно и плацебо подкожно каждые 4 недели до даты отсечения для первичного анализа. Рандомизацию стратифицировали с учётом наличия скелетных осложнений в анамнезе, концентрации простатспецифического антигена и химиотерапии рака предстательной железы в течение 6 недель до рандомизации. Настоятельно рекомендовали дополнительный приём кальция и витамина D. Пациенты, персонал исследования и исследователи не знали, какое лечение было назначено. Первичной конечной точкой было время до первого скелетного осложнения во время исследования (патологический перелом, лучевая терапия, хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга); оценивали, не уступает ли деносумаб золедроновой кислоте. Тот же исход дополнительно оценивали на превосходство в качестве вторичной конечной точки. Эффективность анализировали по принципу intention-to-treat. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT00321620 и завершено.

Результаты: Рандомизацию прошли 1904 пациента; в анализ эффективности включили 950 пациентов, которым назначили деносумаб, и 951 пациента, которому назначили золедроновую кислоту. Медиана продолжительности участия в исследовании к дате отсечения для первичного анализа составила 12,2 месяца (межквартильный размах 5,9–18,5) в группе деносумаба и 11,2 месяца (5,6–17,4) в группе золедроновой кислоты. Медиана времени до первого скелетного осложнения во время исследования составила 20,7 месяца (95% ДИ 18,8–24,9) при применении деносумаба и 17,1 месяца (15,0–19,4) при применении золедроновой кислоты (отношение рисков 0,82; 95% ДИ 0,71–0,95; p = 0,0002 для подтверждения не меньшей эффективности; p = 0,008 для превосходства). Нежелательные явления зарегистрировали у 916 пациентов (97%) в группе деносумаба и у 918 (97%) в группе золедроновой кислоты; серьёзные нежелательные явления — у 594 (63%) и 568 (60%) пациентов соответственно. Гипокальциемия чаще возникала в группе деносумаба, чем в группе золедроновой кислоты: 121 случай (13%) против 55 (6%; p < 0,0001). Остеонекроз челюсти встречался редко: 22 случая (2%) против 12 (1%; p = 0,09).

Выводы: Деносумаб эффективнее золедроновой кислоты предотвращал скелетные осложнения и может стать новым вариантом лечения мужчин с костными метастазами кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Финансирование: Amgen.