Регрессия опухоли и неврологическая токсичность после генной терапии с использованием TCR против MAGE-A3

Девять пациентов с онкологическими заболеваниями получили адоптивную клеточную терапию аутологичными Т-клетками, генетически модифицированными для экспрессии рецепторов Т-клеток (TCR), направленных против MAGE-A3. У пяти пациентов отмечена клиническая регрессия опухолей, в том числе у двух сохранялся ответ на лечение. Через 1–2 дня после инфузии у трех пациентов (№ 5, 7 и 8) развились изменения психического состояния; у двух из них (№ 5 и 8) наступила кома, после чего они умерли. При магнитно-резонансной томографии у пациентов 5 и 8 выявлена перивентрикулярная лейкомаляция, а при исследовании головного мозга на аутопсии — некротизирующая лейкоэнцефалопатия с обширными поражениями белого вещества, связанными с инфильтрацией CD3(+)/CD8(+) Т-клетками. У пациента 7 развились симптомы, напоминавшие болезнь Паркинсона; они исчезли в течение 4 недель, после чего пациент полностью выздоровел. Иммуногистохимическое окрашивание образцов мозга пациентов и здоровых лиц выявило редкие нейроны, окрашивавшиеся антителом, распознающим несколько представителей семейства MAGE-A. Использованный в исследовании TCR распознавал эпитопы MAGE-A3/A9/A12. Молекулярный анализ образцов головного мозга человека с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени, количественного анализа NanoString и глубокого секвенирования показал экспрессию MAGE-A12 в головном мозге человека, а также, возможно, MAGE-A1, MAGE-A8 и MAGE-A9. Ранее не известная экспрессия MAGE-A12 в головном мозге человека могла стать инициирующим событием TCR-опосредованной воспалительной реакции, приведшей к разрушению нейронов, что указывает на необходимость осторожности при клиническом применении высокоактивных иммунотерапевтических подходов, направленных против представителей семейства MAGE-A.