Генетические варианты, снижающие экспрессию гена MTR, повышают риск врожденных пороков сердца у представителей ханьской популяции Китая
Genetic variants reducing MTR gene expression increase the risk of congenital heart disease in Han Chinese populations
Аннотация
Цель: Повышенная концентрация гомоцистеина — известный фактор риска врожденных пороков сердца (ВПС), однако механизм этой связи неизвестен. На ранних этапах эмбрионального развития удаление гомоцистеина зависит исключительно от активности MTR. Чтобы изучить роль MTR в риске ВПС, мы выявили генетические варианты в гене MTR и исследовали механизмы, влияющие на его экспрессию и повышающие риск ВПС в китайской популяции.
Методы и результаты: Связь регуляторных вариантов гена MTR с ВПС изучали в трех независимых исследованиях случай–контроль с участием в общей сложности 2340 пациентов с ВПС и 2270 контрольных участников. Функциональные последствия этих вариантов оценивали с помощью анализа с двумя люциферазами, полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, анализа электрофоретического сдвига подвижности, поверхностного плазмонного резонанса, иммунопреципитации хроматина и бисульфитного секвенирования, а также системы ген-репортера для оценки предсказанных микроРНК. Два регуляторных варианта MTR — −186T>G и +905G>A — были связаны с повышенным риском ВПС как при анализе каждого исследования по отдельности, так и при объединенном анализе (для генотипа −186GG P = 1,32 × 10⁻⁹; для генотипа +905AA P = 6,35 × 10⁻¹⁴). По сравнению с основным аллелем аллель −186G характеризовался значительно меньшей активностью промотора, более низкими уровнями гетерогенной ядерной РНК (hnRNA) и мРНК, сниженным сродством к связыванию транскрипционных факторов и более выраженным метилированием промотора. Аллель +905A обладал статистически более высоким сродством к функциональным микроРНК, снижающим экспрессию MTR на уровне трансляции. Оба минорных аллеля были связаны с повышенной концентрацией гомоцистеина в плазме, что указывает на генетическую составляющую гипергомоцистеинемии.
Выводы: Регуляторные варианты гена MTR повышают риск ВПС, снижая экспрессию MTR и способствуя накоплению гомоцистеина и повышению его концентрации.
Переведем эту статью за 1 час
Загрузите PDF, а мы сделаем полный перевод, краткий конспект и красивую инфографику.
Попробовать бесплатно →Также в Подтеме: еженедельные литобзоры, база международных клинреков и конспекты свежих мед. статей и подкастов каждый день.