Метформин подавляет глюконеогенез, ингибируя митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу

Метформин считается одним из наиболее эффективных препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа, поскольку избирательно снижает печёночный глюконеогенез, не повышая секрецию инсулина, не вызывая увеличения массы тела и не повышая риск гипогликемии. Более полувека это средство назначают пациентам с сахарным диабетом 2-го типа во всём мире, однако механизм, с помощью которого метформин подавляет печёночный глюконеогенез, оставался неизвестным. Здесь мы показали, что метформин неконкурентно ингибирует фермент редокс-шунта митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу, в результате чего изменяется окислительно-восстановительное состояние гепатоцитов, снижается превращение лактата и глицерола в глюкозу и уменьшается печёночный глюконеогенез. Кратковременное и длительное лечение метформином в низких дозах эффективно снижало эндогенную продукцию глюкозы, одновременно повышая цитозольное и снижая митохондриальное окислительно-восстановительное состояние. Нокдаун митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы в печени крыс с помощью антисмысловых олигонуклеотидов приводил к фенотипу, сходному с длительным лечением метформином, и устранял вызываемое метформином повышение цитозольного окислительно-восстановительного состояния, снижение концентрации глюкозы в плазме и подавление эндогенной продукции глюкозы. Эти результаты были воспроизведены на мышах с нокаутом митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы во всём организме. Полученные данные существенно проясняют механизм гипогликемического действия метформина и указывают на новую терапевтическую мишень при сахарном диабете 2-го типа.