Эффективность и безопасность фоллитропина альфа/лутропина альфа в программах вспомогательных репродуктивных технологий: рандомизированное контролируемое исследование у пациенток со слабым ответом яичников

Вопрос исследования: чем по эффективности и безопасности фиксированная комбинация рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и рекомбинантного лютеинизирующего гормона (фоллитропин альфа + лутропин альфа; r-hFSH/r-hLH) отличается от монотерапии r-hFSH при контролируемой стимуляции яичников (КОЯ) у пациенток со слабым ответом яичников (POR)?

Краткий ответ: первичные и вторичные конечные точки эффективности были сопоставимы в группах лечения, а профиль безопасности обоих режимов был благоприятным.

Что уже известно: хотя метаанализы клинических исследований показывали возможное благоприятное влияние добавления r-hLH на репродуктивные исходы у пациенток с POR, определения POR были неоднородными, что ограничивало сопоставимость исследований.

Дизайн, объем, длительность исследования: фаза III, слепое для пациенток, с активным контролем, рандомизированное, параллельногрупповое клиническое исследование. Пациенток наблюдали в течение одного цикла ВРТ. Всего рандомизировали 939 женщин (1:1) для получения либо r-hFSH/r-hLH, либо r-hFSH. Рандомизацию, стратифицированную по центру исследования и возрасту участниц, проводили через систему интерактивного голосового ответа.

Участники, материалы, условия, методы: женщин, отнесенных к категории POR на основании критериев, включавших критерии ESHRE Bologna, подавляли по длинному протоколу с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона, и после успешного подавления рандомизировали (1:1) для КОЯ с r-hFSH/r-hLH или только r-hFSH. Первичной конечной точкой эффективности было число полученных ооцитов после КОЯ. Конечные точки безопасности включали частоту нежелательных явлений, в том числе синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). В пост-хок анализах оценивали исходы безопасности и связь между живорождением и исходными характеристиками (возрастом и числом ооцитов, полученных в предыдущих циклах ВРТ, или уровнем антимюллерова гормона [АМГ] в сыворотке). Значимость эффекта лечения оценивали с помощью обобщенных линейных моделей (регрессия Пуассона для счетных данных и логистическая регрессия для бинарных конечных точек) с поправкой на возраст и страну.

Основные результаты и роль случайности: из 949 пациенток, достигших подавления, 939 были рандомизированы в группы r-hFSH/r-hLH (n = 477) или r-hFSH (n = 462) и получили лечение. Оценка эффективности: в популяции intention-to-treat (ITT) среднее (SD) число полученных ооцитов (первичная конечная точка) составило 3,3 (2,71) в группе r-hFSH/r-hLH и 3,6 (2,82) в группе r-hFSH (межгрупповое различие статистически незначимо). Наблюдаемая разница между группами лечения (r-hFSH/r-hLH и r-hFSH соответственно) по исходам эффективности уменьшалась по мере развития беременности: частота биохимической беременности — 17,3% против 23,9%; частота клинической беременности — 14,1% против 16,8%; частота прогрессирующей беременности — 11,0% против 12,4%; частота живорождения — 10,6% против 11,7%. В пост-хок анализе выявлено взаимодействие между исходными характеристиками, связанными с POR, и эффектом лечения в отношении живорождения: у пациенток с умеренным или тяжелым POR r-hFSH/r-hLH ассоциировался с более высокой частотой живорождения, тогда как у пациенток с легким POR более высокая частота живорождения наблюдалась при r-hFSH. Пост-хок логистический регрессионный анализ показал, что частота общей неудачи наступления беременности была ниже в группе r-hFSH/r-hLH (6,7%) по сравнению с группой r-hFSH (12,4%); отношение шансов составило 0,52 (95% ДИ 0,33–0,82; P = 0,005). Оценка безопасности: общая доля пациенток с нежелательными явлениями, возникавшими во время лечения или после него при применении r-hFSH/r-hLH или r-hFSH (фаза стимуляции или постстимуляционная фаза), составила 19,9% и 26,8% соответственно. Устойчивого паттерна нежелательных явлений, связанного с каким-либо из режимов лечения, не выявлено.

Ограничения, основания для осторожной интерпретации: несмотря на использование критериев включения для POR, включавших критерии ESHRE Bologna, необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить влияние неоднородности POR в популяции пациенток по Bologna. Выявленная связь между исходными клиническими характеристиками, связанными с POR, и частотой живорождения, а также различия между группами по общей неудаче наступления беременности получены в пост-хок анализах, и исследование не было рассчитано на эти конечные точки. Кроме того, частота потерь данных по исходам беременности в этом исследовании может не отражать реальную клиническую практику. Поскольку популяция пациенток была преимущественно белой, результаты могут быть неприменимы к другим этническим группам.

Более широкое значение результатов: в исследованной популяции женщин с POR, хотя число полученных ооцитов было сходным после стимуляции фиксированной комбинацией r-hFSH/r-hLH или монотерапией r-hFSH, пост-хок анализы показали более низкую частоту общей неудачи наступления беременности у пациенток, получавших r-hFSH/r-hLH, а также более высокую частоту живорождения у пациенток с умеренным и тяжелым POR. Эти данные клинически значимы и требуют дополнительного изучения. Соотношение польза/риск при лечении как r-hFSH/r-hLH, так и r-hFSH остается благоприятным.

Финансирование исследования/конфликт интересов: исследование финансировалось Merck KGaA, Дармштадт, Германия. P.H. получал гонорары за лекции и безусловные исследовательские гранты от Ferring, Merck KGaA и MSD. D.R. — бывший сотрудник EMD Serono, подразделения Merck KGaA, Дармштадт, Германия. J.S., J.H. и W.C. являются сотрудниками EMD Serono Research and Development Institute, подразделения Merck KGaA, Дармштадт, Германия. T.D.'H. и S.L. являются сотрудниками Merck KGaA, Дармштадт, Германия.

Номер регистрации исследования: идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02047227; номер EudraCT: 2013-003817-16.

Дата регистрации исследования: ClinicalTrials.gov: 24 января 2014 г.; EudraCT: 19 декабря 2013 г.

Дата включения первой пациентки: 30 января 2014 г.