Равновесие Харди—Вайнберга в эпоху крупномасштабного геномного секвенирования

Равновесие Харди—Вайнберга используют для оценки числа гомозиготных и гетерозиготных носителей варианта по частоте аллеля в невозобновляющихся популяциях. Отклонения от равновесия Харди—Вайнберга в крупных популяционных базах данных применяли для выявления ошибок генотипирования, которые могут приводить к выраженному избытку гетерозигот (HetExc). Однако HetExc может быть и признаком естественного отбора, поскольку рецессивные патогенные варианты должны встречаться в гомозиготном состоянии реже, но могут достигать высокой частоты аллеля в гетерозиготном состоянии, особенно если они дают преимущество. Мы разработали стратегию фильтрации для выявления таких вариантов и применили её к геномным данным 137 842 человек. Основными ограничениями подхода были качество определения генотипа и недостаточный размер популяций, тогда как популяционная структура и инбридинг в некоторых популяциях могут снижать чувствительность, но не точность. Тем не менее мы выявили 161 вариант с HetExc в 149 генах, большинство из которых были характерны для африканских/афроамериканских популяций (около 79,5%). Хотя большинство из них не было связано с известными заболеваниями или было классифицировано как клинически «доброкачественное», они были обогащены в генах, ассоциированных с аутосомно-рецессивными заболеваниями. Полученный набор данных также содержал два известных рецессивных патогенных варианта с признаками преимущества гетерозигот: при серповидноклеточной анемии и муковисцидозе. Наконец, мы приводим дополнительные in silico-данные в поддержку нового варианта с преимуществом гетерозиготности в гене chromodomain helicase DNA binding protein 6 (CHD6), вовлечённом в репликацию вируса гриппа. Мы ожидаем, что наш подход в будущем поможет выявлять редкие рецессивные патогенные варианты.