Ламотриджин в качестве дополнительной терапии при фармакорезистентных генерализованных тонико-клонических припадках

Введение: Это обновление обзора Кокрейна, впервые опубликованного в 2010 году; в него включено одно дополнительное исследование. Первичные генерализованные тонико-клонические припадки относятся к генерализованным припадкам. К другим типам припадков относятся абсансы, миоклонические и атонические припадки. Эффективный контроль тонико-клонических припадков снижает риск травм и смерти и улучшает качество жизни. Хотя у большинства пациентов удается добиться контроля припадков с помощью одного противоэпилептического препарата, примерно у 30% этого не происходит, и им требуется комбинация противоэпилептических средств.

Цель: Оценить эффективность и переносимость дополнительного применения ламотриджина при фармакорезистентных первичных генерализованных тонико-клонических припадках.

Методы: В ходе последнего обновления 19 марта 2019 года были выполнены поиски в следующих базах данных: Cochrane Register of Studies (CRS) Web, MEDLINE Ovid и WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). CRS включает записи из специализированного регистра Cochrane Epilepsy Group, CENTRAL, Embase и ClinicalTrials.gov. Ограничений по языку не было. Также были направлены запросы в GlaxoSmithKline, производителя ламотриджина.

Критерии отбора: Рандомизированные контролируемые исследования с параллельными группами или перекрестным дизайном, оценивавшие дополнительное применение ламотриджина у пациентов любого возраста с фармакорезистентными первичными генерализованными тонико-клоническими припадками.

Сбор и анализ данных: Мы следовали стандартной методологии Cochrane; два автора обзора независимо оценивали исследования на соответствие критериям включения, риск систематической ошибки, извлекали релевантные данные и оценивали качество доказательств по GRADE. Оценивались следующие исходы: (1) снижение частоты первичных генерализованных тонико-клонических припадков на 50% и более; (2) отсутствие припадков; (3) отмена лечения; (4) нежелательные явления; (5) когнитивные эффекты; (6) качество жизни. Во всех анализах использовали популяцию intention-to-treat (ITT) и представили результаты в виде отношений рисков (RR) с 95% доверительными интервалами (ДИ); для нежелательных явлений использовали 99% ДИ, чтобы компенсировать множественное тестирование гипотез.

Основные результаты: Мы включили три исследования (всего 300 участников): два исследования с параллельными группами и одно перекрестное исследование. Уровень риска систематической ошибки варьировал между исследованиями; большинство ограничений было связано с недостаточно подробным описанием методологии. Данные двух исследований с параллельными группами были объединены в метаанализ, а данные перекрестного исследования — представлены в виде описательного синтеза. В обоих исследованиях с параллельными группами (270 участников) были представлены все дихотомические исходы. Участники, получавшие ламотриджин, почти в 2 раза чаще достигали снижения частоты первичных генерализованных тонико-клонических припадков на 50% и более, чем участники группы плацебо (RR 1,88, 95% ДИ 1,43–2,45; доказательства низкой достоверности). Результаты по вероятности полного отсутствия припадков (RR 1,55, 95% ДИ 0,89–2,72; доказательства очень низкой достоверности), отмены лечения (RR 1,20, 95% ДИ 0,72–1,99; доказательства очень низкой достоверности) и отдельным нежелательным явлениям — атаксии (RR 3,05, 99% ДИ 0,05–199,36), головокружению (RR 0,91, 99% ДИ 0,29–2,86; доказательства очень низкой достоверности), утомляемости (RR 1,02, 99% ДИ 0,13–8,14; доказательства очень низкой достоверности), тошноте (RR 1,60, 99% ДИ 0,48–5,32) и сонливости (RR 3,73, 99% ДИ 0,36–38,90; доказательства низкой достоверности) — были неопределенными между группами. В перекрестном исследовании (26 участников) у 7 из 14 пациентов с генерализованными тонико-клоническими припадками на фоне дополнительного приема ламотриджина отмечалось снижение частоты припадков на 50% и более по сравнению с плацебо. Авторы сообщили о четырех случаях отмены лечения, но не уточнили, в какой группе они возникли. Сыпь (7 участников в группе ламотриджина; 0 в группе плацебо) и утомляемость (5 участников в группе ламотриджина; 0 в группе плацебо) были наиболее частыми нежелательными явлениями. Ни в одном из включенных исследований не оценивали когнитивные функции. В одном исследовании с параллельными группами (N = 153) оценивали качество жизни. По общему баллу качества жизни между группами результаты были неопределенными (P = 0,74).

Выводы: Этот обзор не содержит достаточно информации для клинической практики. Доказательства низкой достоверности указывают на то, что ламотриджин снижает частоту генерализованных тонико-клонических припадков на 50% и более. Доказательства очень низкой достоверности не выявили убедительных различий между группами по всем остальным исходам. Следовательно, мы не уверены или крайне не уверены в точности полученных результатов, и истинный эффект может существенно отличаться. Для определения клинической роли ламотриджина необходимы дополнительные исследования с большим числом участников и более длительным наблюдением.