Комбинация ленватиниба и пембролизумаба — эффективный вариант лечения анапластического и низкодифференцированного рака щитовидной железы

Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) и метастатические низкодифференцированные карциномы щитовидной железы (НДКЩЖ) — редкие агрессивные злокачественные опухоли с низкой общей выживаемостью, несмотря на интенсивную мультимодальную терапию. Эти опухоли характеризуются высокой пролиферативной активностью, нередко повышенной опухолевой мутационной нагрузкой по сравнению с дифференцированными карциномами щитовидной железы и повышенной экспрессией лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Такие свойства опухолей предполагают чувствительность к антиангиогенным и антипролиферативным мультитирозинкиназным ингибиторам, таким как ленватиниб, а также к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа, таким как пембролизумаб.

В ретроспективном исследовании мы проанализировали шестерых пациентов с метастатическим АРЩЖ и двух пациентов с НДКЩЖ, которым проводили комбинированную терапию ленватинибом и пембролизумабом. Ленватиниб назначали в дозе 14–24 мг/сут, в комбинации с пембролизумабом в фиксированной дозе 200 мг каждые 3 недели. Максимальная продолжительность лечения этой комбинацией составила 40 месяцев; 3 из 6 пациентов с АРЩЖ продолжают терапию. Опухоли у пациентов были охарактеризованы методом полноэкзомного секвенирования и по уровню экспрессии PD-L1 (туморный процентный показатель [TPS] 1–90%).

Лучший общий ответ у пациентов с АРЩЖ составил 66% полных ремиссий (4/6 CR), 16% стабилизаций заболевания (1/6 SD) и 16% прогрессирования заболевания (1/6 PD). Лучший общий ответ у пациентов с НДКЩЖ — частичная ремиссия (PR 2/2). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 17,75 месяца для всех пациентов и 16,5 месяца для пациентов с АРЩЖ; длительность лечения варьировала от 1 до 40 месяцев (1, 4, 11, 15, 19, 25, 27 и 40 месяцев). Токсичность III–IV степени развилась у 4 из 8 пациентов и потребовала снижения дозы или отмены ленватиниба. Медиана общей выживаемости составила 18,5 месяца; при этом трое пациентов с АРЩЖ были живы без рецидива (40, 27 и 19 месяцев), несмотря на метастатическое заболевание на момент начала лечения (UICC, стадия IVC). У всех пациентов с длительным ответом (>2 лет) или полным ответом отмечались либо повышенная опухолевая мутационная нагрузка, либо TPS PD-L1 >50%.

Наши результаты указывают на то, что комбинация ленватиниба и пембролизумаба может быть безопасной и эффективной у пациентов с АРЩЖ/НДКЩЖ и способна приводить к полным и длительным ремиссиям. В настоящее время эта комбинированная терапия систематически изучается в клиническом исследовании фазы 2 Anaplastic Thyroid Carcinoma Lenvatinib Pembrolizumab (ATLEP) у пациентов с АРЩЖ/НДКЩЖ.