CADD-Splice: улучшение полногеномного предсказания эффектов вариантов с помощью оценок сплайсинга, полученных методом глубокого обучения

Введение: Сплайсинг экзонов генома в матричные РНК — необходимое условие точного синтеза белков человека. Генетические варианты, нарушающие сплайсинг, лежат в основе значительной доли наследственных заболеваний, однако за пределами вариантов в донорных и акцепторных динуклеотидах их выявление затруднено. Для решения этой задачи разработаны различные методы предсказания влияния вариантов на сплайсинг. Недавно было показано, что глубокие нейронные сети обеспечивают более высокую точность предсказания вариантов, влияющих на сплайсинг, по сравнению с другими подходами.

Методы: Оставалось неясным, как оптимально интегрировать такие оценки, специфичные для определённого молекулярного процесса, в инструменты полногеномного предсказания эффектов вариантов. Используя недавно опубликованный набор экспериментальных данных, мы сравнили несколько методов машинного обучения для оценки влияния вариантов на сплайсинг. Лучшие из этих подходов были интегрированы в универсальные модели предсказания эффектов вариантов, после чего оценено их влияние на классификацию известных патогенных вариантов.

Результаты: Мы интегрировали две специализированные оценки сплайсинга в CADD (Combined Annotation Dependent Depletion; cadd.gs.washington.edu) — широко используемый инструмент для полногеномного предсказания эффектов вариантов, ранее разработанный нами для взвешивания и интеграции разнообразных геномных аннотаций. Новая модель CADD-Splice показала, что включение оценок влияния на сплайсинг, полученных с помощью глубоких нейронных сетей, существенно улучшает предсказания для нескольких категорий вариантов без снижения общей эффективности.

Выводы: Хотя оценки влияния на сплайсинг превосходят другие методы при анализе вариантов, нарушающих сплайсинг, специализированные предикторы не могут конкурировать с универсальными оценками при общей интерпретации вариантов, поскольку последние учитывают также эффекты нонсенс- и миссенс-вариантов, не изменяющих сплайсинг. Хотя в настоящей работе этот подход продемонстрирован только для оценок сплайсинга, мы полагаем, что его можно распространить на другие специфические молекулярные процессы, создав основу для дальнейшего совершенствования полногеномного предсказания эффектов вариантов.