Фармакокинетический, фармакодинамический профиль и профиль лекарственных взаимодействий ремдесивира — ингибитора репликации SARS-CoV-2

Ремдесивир (RDV, Veklury) — ингибитор рибонуклеиновой кислоты-полимеразы, применяемый 1 раз в сутки и подавляющий репликацию тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2. Препарат одобрен в ряде стран для лечения взрослых и детей, госпитализированных с тяжелой коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19). Внутри клетки ремдесивир подвергается метаболической активации с образованием активного внутриклеточного трифосфатного метаболита GS-443902 (обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови) и, в конечном итоге, плазменного метаболита GS-441524, который выводится почками. В обзоре рассматриваются доклиническая фармакология RDV, клиническая фармакокинетика, фармакодинамика/анализ зависимости концентрации и интервала QT, обоснование выбора дозы для лечения пациентов с COVID-19, а также потенциал лекарственных взаимодействий на основании доступных данных in vitro и клинических исследований у здоровых добровольцев. После однократного 2-часового внутривенного введения раствора RDV в диапазоне доз 3–225 мг у здоровых участников ремдесивир и его метаболиты (GS-704277 и GS-441524) демонстрируют линейную фармакокинетику. После многократного введения RDV в дозе 150 мг 1 раз в сутки в течение 7 или 14 дней основной метаболит GS-441524 накапливается в плазме примерно в 1,9 раза. На основании фармакокинетического сопоставления с данными у животных и имеющимися данными у здоровых добровольцев была выбрана клиническая схема RDV: нагрузочная доза 200 мг в 1-й день с последующими поддерживающими дозами 100 мг в течение 4 или 9 дней для дальнейшей оценки фармакокинетики и безопасности. Результаты показали высокие внутриклеточные концентрации GS-443902, что свидетельствует об эффективном превращении RDV в трифосфатную форму и дополнительно подтверждает данную схему дозирования для лечения COVID-19. Математические прогнозы риска лекарственных взаимодействий, основанные на данных in vitro и I фазы, указывают на низкий потенциал ремдесивира для лекарственных взаимодействий, поскольку влияние индукторов или ингибиторов на его распределение минимизируется парентеральным путем введения и значительным экстракционным клиренсом. По данным физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования, ремдесивир в терапевтических дозах у пациентов с COVID-19 не прогнозируется как клинически значимый ингибитор ферментов, метаболизирующих лекарства, или переносчиков.