Эволюция представлений об инкретинах (ГИП и ГПП-1) при метаболических и сердечно-сосудистых заболеваниях: обновление патофизиологических данных

Гормоны инкретинового ряда — глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) — в норме усиливают секрецию инсулина после высвобождения в ответ на поступление питательных веществ из кишечника. Для поддержания нормальной толерантности к глюкозе необходима функционирующая энтеро-островковая ось (кишечник — эндокринная поджелудочная железа). Это иллюстрирует инкретиновый эффект — более выраженный инсулиновый ответ на пероральное введение глюкозы по сравнению с «изогликемическим» внутривенным введением вследствие секреции и действия инкретиновых гормонов. ГИП и ГПП-1 оказывают суммарное влияние на секрецию инсулина. Описана локальная продукция ГИП и/или ГПП-1 в α-клетках островков (а не в энтероэндокринных K- и L-клетках), однако значение этого феномена пока неясно. ГПП-1 подавляет, а ГИП усиливает секрецию глюкагона; оба эффекта зависят от уровня глюкозы. В качестве инкретина ГИП, по-видимому, играет более значимую физиологическую роль. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа инкретиновый эффект снижен, несмотря на более или менее нормальную секрецию ГИП и ГПП-1. Хотя инсулинотропный эффект ГПП-1 при сахарном диабете 2-го типа нарушен лишь незначительно, у ГИП осталась лишь малая часть его острого инсулинотропного действия, по причинам, во многом остающимся неизвестными. Помимо роли в поддержании гомеостаза глюкозы, инкретиновые гормоны ГИП и ГПП-1 выполняют и другие биологические функции: ГПП-1 в фармакологических концентрациях снижает аппетит, потребление пищи и, в долгосрочной перспективе, массу тела; сходная роль ГИП также формируется, по крайней мере в исследованиях на животных. Однако исследования у человека не подтверждают эти данные. ГИП, но не ГПП-1, усиливает накопление триглицеридов в белой жировой ткани не только за счет стимуляции секреции инсулина, но и через взаимодействие с регионарными сосудами и рецепторами ГИП. ГИП, а в меньшей степени и ГПП-1, участвует в ремоделировании костной ткани. ГПП-1, но не ГИП, замедляет опорожнение желудка, что уменьшает постпрандиальный подъем гликемии. Для обоих гормонов — ГИП и ГПП-1 — описаны благоприятные эффекты в отношении сердечно-сосудистых осложнений и нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, что указывает на их терапевтический потенциал, выходящий за рамки коррекции осложнений диабета. Недавнее обнаружение более высокой эффективности двойных агонистов рецепторов ГИП/ГПП-1, таких как тирзепатид, по сравнению с селективными агонистами рецептора ГПП-1 в отношении контроля гликемии и массы тела возобновило интерес к ГИП, который ранее считался лишенным терапевтического потенциала. Один из направлений исследований — долгосрочное взаимодействие сигнальных путей рецепторов ГИП и ГПП-1. Антагонист рецептора ГПП-1 (эксендин [9-39]), а в последнее время и агонист рецептора ГИП (ГИП [3-30] NH), а в перспективе — более длительно действующие агонисты рецептора ГИП для применения у человека помогут прояснить оставшиеся вопросы. Детальное знание физиологии и патофизиологии инкретинов необходимо для разработки более эффективных противодиабетических препаратов на основе инкретинов.