Семаглутид уменьшает тяжесть судорог и ослабляет когнитивную дисфункцию, блокируя инфламмасому NLRP3, у мышей с эпилептическим киндлингом пентилентетразолом

Сопутствующие заболевания при эпилепсии и противоэпилептические препараты в настоящее время остаются основными ограничениями лечения эпилепсии. Семаглутид — аналог глюкагоноподобного пептида-1, который вышел на рынок как новый препарат для еженедельного применения при сахарном диабете 2-го типа. Цель настоящего исследования состояла в изучении эффектов семаглутида в моделях эпилепсии и воспаления, а также возможного механизма его действия. Модель воспаления была создана путем стимуляции клеток BV2 липополисахаридом (LPS) и нигерицином. Хроническую модель эпилепсии у мышей создавали методом киндлинга пентилентетразолом (PTZ). Пролиферацию клеток BV2 оценивали с помощью набора Cell Counting Kit-8. Влияние семаглутида на активацию инфламмасомы NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) и секрецию провоспалительных цитокинов определяли методом вестерн-блоттинга (WB) и ИФА. Для оценки влияния семаглутида на высвобождение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) использовали набор для определения ЛДГ. Тяжесть судорог оценивали с помощью электрокортикографии и модифицированной шкалы Racine. Когнитивную функцию оценивали поведенческими тестами. Морфологические изменения в гиппокампе наблюдали при окраске по Нисслю. Двойное иммунофлуоресцентное окрашивание на NeuN и Iba-1, WB и иммунофлуоресцентный анализ белков, связанных с апоптозом, использовали для оценки апоптоза нейронов. Инфламмасому NLRP3 оценивали методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией, WB и иммунофлуоресцентного окрашивания, а высвобождение провоспалительных цитокинов — методом WB в гиппокампе модельных мышей C57/BL6J. Семаглутид ослаблял воспалительный ответ, индуцированный LPS и нигерицином, и высвобождение ЛДГ за счет блокирования активации инфламмасомы NLRP3 в клетках BV2. Кроме того, семаглутид снижал тяжесть судорог, уменьшал апоптоз нейронов гиппокампа, улучшал когнитивную функцию, блокировал активацию инфламмасомы NLRP3 и снижал секрецию провоспалительных цитокинов у мышей с PTZ-киндлингом. Эти результаты показали, что семаглутид уменьшает тяжесть судорог, оказывает нейропротективное действие и улучшает когнитивную функцию, возможно, за счет подавления активации инфламмасомы NLRP3 и секреции провоспалительных цитокинов. Таким образом, семаглутид может быть новым перспективным вспомогательным средством для лечения эпилепсии и связанных с ней сопутствующих заболеваний. In vitro In vivo