Эворацепт в монотерапии и в комбинации с пембролизумабом или трастузумабом у пациентов с распространёнными солидными опухолями (ASPEN-01): первое исследование у человека, открытое многоцентровое исследование фазы 1 с повышением и расширением дозы

Введение: Врожденный и адаптивный иммунный ответ — важные компоненты противоопухолевого иммунитета. Взаимодействие CD47–SIRPα может представлять собой один из ключевых путей, с помощью которых опухолевые клетки уклоняются от иммунного надзора. Целью исследования была оценка безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики и противоопухолевой активности эворацепта (также известного как ALX148) — белка с высокой аффинностью к CD47 и блокирующего его, с неактивным Fc-фрагментом IgG — у пациентов с солидными опухолями.

Методы: Первое исследование эворацепта у человека было открытым многоцентровым исследованием фазы 1 с повышением и расширением дозы, проведённым в девяти больницах и одной клинике в США и Южной Корее. В фазы повышения дозы и предварительной оценки безопасности включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с гистологически или цитологически подтверждёнными распространёнными или метастатическими солидными опухолями, для которых отсутствовала стандартная терапия, с измеримым или неизмеримым заболеванием согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 и функциональным статусом 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы. В фазе повышения дозы, проведённой по схеме 3+3, пациенты получали эворацепт внутривенно в дозах 0,3, 1, 3 или 10 мг/кг 1 раз в неделю 21-дневными циклами либо 30 мг/кг 1 раз в 2 недели 28-дневными циклами. В предварительной фазе оценки безопасности пациенты получали максимально переносимую дозу эворацепта, установленную в фазе повышения дозы, в комбинации либо с пембролизумабом внутривенно (200 мг 1 раз в 3 недели), либо с трастузумабом внутривенно (нагрузочная доза 8 мг/кг, затем 6 мг/кг 1 раз в 3 недели). В фазу расширения дозы дополнительно включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с распространёнными злокачественными опухолями, получавших лечение второй или последующей линии, в три параллельные когорты: пациенты с плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC) и немелкоклеточным раком лёгкого (NSCLC) получали максимально переносимую дозу эворацепта в комбинации с пембролизумабом внутривенно (200 мг 1 раз в 3 недели), а пациенты с HER2-положительным раком желудка или гастроэзофагеального перехода — максимально переносимую дозу эворацепта в комбинации с трастузумабом внутривенно (нагрузочная доза 8 мг/кг, затем 6 мг/кг 1 раз в 3 недели) до прогрессирования заболевания, добровольного выхода из исследования или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой была максимально переносимая доза эворацепта в монотерапии и в комбинации с пембролизумабом или трастузумабом, определяемая по возникновению токсичности, ограничивающей дозу, в течение первого цикла; оценку проводили у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу эворацепта. К вторичным исходам относились безопасность, переносимость и противоопухолевая активность эворацепта в монотерапии или в комбинации с пембролизумабом либо трастузумабом. Первичный исход, безопасность и переносимость оценивали у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу эворацепта; противоопухолевую активность — у пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого лечения и прошедших как минимум одну оценку опухоли после исходного обследования. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT03013218.

Результаты: С 6 марта 2017 года по 21 февраля 2019 года 110 пациентов получили эворацепт в монотерапии (n=28), эворацепт в комбинации с пембролизумабом (n=52) или эворацепт в комбинации с трастузумабом (n=30); они были включены в анализ безопасности. Медиана длительности наблюдения составила 29,1 месяца (95% ДИ не рассчитывался [н/р—н/р]) в когорте монотерапии, 27,0 месяца (25,1–28,8) в когорте комбинации с пембролизумабом и 32,7 месяца (27,0–32,7) в когорте комбинации с трастузумабом. У двух (7%) пациентов, получавших эворацепт в монотерапии, в течение первого цикла развилась токсичность, ограничивающая дозу: у одного пациента с раком гастроэзофагеального перехода, получавшего 3 мг/кг 1 раз в неделю, возникла нейтропения, сопровождавшаяся инфекцией, а у одного пациента с раком поджелудочной железы, получавшего 30 мг/кг 1 раз в 2 недели, — тромбоцитопения, сопровождавшаяся кровотечением. Максимально переносимая доза не была достигнута; максимальные введённые дозы составили 10 мг/кг 1 раз в неделю и 30 мг/кг 1 раз в 2 недели. Дозу 10 мг/кг 1 раз в неделю использовали в когортах расширения в комбинации с пембролизумабом или трастузумабом. Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с лечением и имевшим степень 3 или выше, была тромбоцитопения: при монотерапии эворацептом — у двух (7%) пациентов, при комбинации эворацепта с пембролизумабом — у двух (4%). При комбинации эворацепта с трастузумабом тромбоцитопения и нейтропения возникли у двух (7%) пациентов каждое. У пациентов, получавших эворацепт в монотерапии, зарегистрировали четыре серьёзных нежелательных явления, связанных с лечением. В группе комбинации эворацепта с пембролизумабом зарегистрировали пять серьёзных нежелательных явлений, связанных с лечением, а в группе комбинации с трастузумабом — одно серьёзное нежелательное явление, связанное с лечением. Среди пациентов, у которых можно было оценить ответ в фазе повышения дозы и которые получали эворацепт 1 раз в неделю в монотерапии (n=15), у четырёх (27%) наилучшим общим ответом была стабилизация заболевания (двое получали 0,3 мг/кг, один — 3 мг/кг и один — 10 мг/кг); среди 11 пациентов, получавших эворацепт в дозе 30 мг/кг 1 раз в 2 недели в монотерапии, стабилизация заболевания отмечена у двух (18%). В когортах расширения объективный ответ зарегистрирован у четырёх (20,0%; 95% ДИ 5,7–43,7) из 20 пациентов с HNSCC, получавших эворацепт в комбинации с пембролизумабом, у одного (5,0%; 0,1–24,9) из 20 пациентов с NSCLC, получавших эворацепт в комбинации с пембролизумабом, и у четырёх (21,1%; 6,1–45,6) из 19 пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального перехода, получавших эворацепт в комбинации с трастузумабом.

Выводы: Результаты оценки безопасности поддерживают применение эворацепта в комбинации с пембролизумабом или трастузумабом у пациентов с распространёнными солидными опухолями. Предварительные данные о противоопухолевой активности обосновывают дальнейшее изучение эворацепта в комбинации с пембролизумабом или трастузумабом у пациентов с HNSCC, раком желудка или гастроэзофагеального перехода и NSCLC.

Финансирование: ALX Oncology.