Сложности интерпретации CACNA1A в клинической нейрогенетике

Варианты CACNA1A традиционно связывают с эпизодической атаксией 2-го типа, семейной гемиплегической мигренью 1-го типа и спиноцеребеллярной атаксией 6-го типа. Однако с течением времени CACNA1A стали связывать с более широким спектром фенотипов. Целенаправленный анализ и непредвзятое секвенирование CACNA1A позволяют установить однозначный молекулярный диагноз, но также выявляют большое число вариантов неопределённого значения (VUS) и вероятно патогенных вариантов, фенотип при которых не соответствует спектру проявлений, связанному с CACNA1A. За последние годы при проведении в нашем центре таргетного и клинического экзомного секвенирования были выявлены 41 вариант CACNA1A. В итоге патогенными или вероятно патогенными признали варианты в 23 случаях; большинство фенотипов варьировало от эпизодической или прогрессирующей атаксии до более сложных атаксических синдромов, а также включало интеллектуальную недостаточность и эпилепсию. В двух случаях причинная роль варианта была отвергнута из-за отсутствия сегрегации с заболеванием или выявления альтернативного диагноза. В остальных 16 случаях вариант классифицировали как неопределённый из-за отсутствия возможности провести анализ сегрегации или неясной связи с нетипичным фенотипом. Фенотипическая вариабельность и большое число VUS делают CACNA1A сложным геном для нейрогенетической диагностики. Особенно необходимы доступные функциональные тесты, в частности при нетипичном фенотипе.