Полногеномное ассоциативное исследование гестационного сахарного диабета в популяциях различного генетического происхождения выявляет генетические связи с сахарным диабетом 2 типа

Гестационный сахарный диабет (ГСД) связан с повышенным риском осложнений беременности и неблагоприятных перинатальных исходов. ГСД часто рецидивирует и связан с повышенным риском последующей диагностики сахарного диабета 2 типа (СД2). Чтобы лучше понять этиологические факторы и молекулярные процессы, лежащие в основе развития ГСД, включая степень их сходства с патофизиологией СД2, Консорциум GENetics of Diabetes In Pregnancy объединил данные полногеномных ассоциативных исследований женщин различного генетического происхождения: 5485 женщин с ГСД и 347 856 женщин без ГСД. В результате метаанализа данных представителей разных популяций выявлены пять локусов, статистически значимо связанных с ГСД на уровне полногеномной значимости (P < 5 × 10⁻⁸), расположенных в области или вблизи MTNR1B (P = 4,3 × 10⁻⁵⁴), TCF7L2 (P = 4,0 × 10⁻¹⁶), CDKAL1 (P = 1,6 × 10⁻¹⁴), CDKN2A-CDKN2B (P = 4,1 × 10⁻⁹) и HKDC1 (P = 2,9 × 10⁻⁸). Несколько независимых линий доказательств указывают на общую патофизиологию ГСД и СД2: (i) четыре из пяти локусов ГСД, за исключением HKDC1, ранее были связаны с СД2 на уровне полногеномной значимости; (ii) выявлено статистически значимое обогащение ассоциаций с ГСД среди ранее описанных локусов СД2; (iii) обнаружена сильная генетическая корреляция между ГСД и СД2; (iv) ассоциации с ГСД чаще соответствовали геномным аннотациям тканей, имеющих отношение к диабету, и участков связывания факторов транскрипции. Анализ менделевской рандомизации продемонстрировал статистически значимую причинную связь между более высоким индексом массы тела и повышенным риском ГСД при 5% уровне ложного обнаружения. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что ГСД и СД2 являются проявлениями общей патологии, однако локус HKDC1 указывает на существование генетических факторов ГСД, специфичных для регуляции уровня глюкозы во время беременности.