Прогестерон для женщин с угрозой самопроизвольного выкидыша (исследование STOP): рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование

Вопрос исследования: Повышает ли назначение прогестерона до завершения первого триместра беременности вероятность живорождения у женщин с угрозой самопроизвольного выкидыша?

Краткий ответ: У женщин с угрозой самопроизвольного выкидыша вагинальное применение 400 мг прогестерона на ночь с момента появления кровянистых выделений до 12 недель беременности не повышало частоту живорождения.

Что уже известно: Ограниченные данные указывают, что вагинальный микронизированный прогестерон может практически не влиять или вовсе не влиять на частоту живорождения по сравнению с плацебо у женщин с угрозой самопроизвольного выкидыша. В подгрупповом анализе одного недавно проведённого рандомизированного исследования сообщалось, что прогестерон может быть эффективен у женщин с кровянистыми выделениями и как минимум одним предыдущим выкидышем.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: С февраля 2012 года по апрель 2019 года мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Беременных женщин со сроком беременности менее 10 недель и угрозой самопроизвольного выкидыша, проявлявшейся вагинальным кровотечением, рандомизировали в соотношении 1:1. Участницы группы вмешательства получали 400 мг прогестерона в виде вагинальных пессариев, участницы контрольной группы — вагинальные пессарии с плацебо; лечение продолжали до 12 недель беременности. Первичной конечной точкой было живорождение. Планировалось рандомизировать 386 женщин (по 193 в каждой группе). После рандомизации 278 женщин исследование было остановлено по результатам планового промежуточного анализа из-за отсутствия перспективы достижения эффективности.

Участницы, материалы, условия и методы: Исследование проводилось в больнице Mater Mothers’ — специализированном акушерском центре третичного уровня в Южном Брисбене, штат Квинсленд, Австралия. В группу вмешательства рандомизировали 139 женщин, в группу плацебо — также 139. Данные о первичном исходе были доступны для 136 женщин в группе вмешательства и 133 женщин в группе плацебо.

Основные результаты и роль случайности: Частота живорождения составила 82,4% (112 из 136) в группе вмешательства и 84,2% (112 из 133) в группе плацебо соответственно (относительный риск [ОР] 0,98; 95% ДИ 0,88–1,09; разность рисков −0,02; 95% ДИ −0,11–0,07; P = 0,683). Среди женщин как минимум с одним предыдущим выкидышем частота живорождения составила 80,6% (54 из 67) и 84,4% (65 из 77) соответственно (ОР 0,95; 95% ДИ 0,82–1,11; P = 0,550). Статистически значимого эффекта прогестерона у женщин с двумя предыдущими выкидышами (ОР 1,28; 95% ДИ 0,96–1,72; P = 0,096) или более чем с двумя предыдущими выкидышами (ОР 0,79; 95% ДИ 0,53–1,19; P = 0,267) не выявлено. Частота преждевременных родов составила 12,9% и 9,3% соответственно (ОР 1,38; 95% ДИ 0,69–2,78; P = 0,361). Медиана массы тела при рождении составила 3310 и 3300 г соответственно (P = 0,992). Других статистически значимых различий в акушерских и перинатальных исходах также не выявлено.

Ограничения и причины для осторожной интерпретации: Исследование было одноцентровым и не достигло запланированного размера выборки, поскольку его досрочно остановили по результатам промежуточного анализа.

Более широкие последствия результатов: Мы не получили данных в пользу терапевтического эффекта вагинального прогестерона у женщин с угрозой самопроизвольного выкидыша. В этой ситуации вагинальный прогестерон не следует применять рутинно. Эффективность лечения у женщин с угрозой самопроизвольного выкидыша после предыдущих выкидышей требует дальнейшего изучения.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Исследование финансировалось в рамках клинической стипендии Mothers’ and babies Golden Casket (L.A.M.). Вагинальные пессарии с прогестероном и плацебо предоставлены компанией Perrigo Australia. B.W.J.M. сообщает о получении грантов от NHMRC и личных выплат от ObsEva, Merck KGaA, Guerbet и iGenomix, не связанных с представленной работой.

Регистрационный номер исследования: ACTRN12611000405910.

Дата регистрации исследования: 19 апреля 2011 года.

Дата включения первой пациентки: 6 февраля 2012 года.