Клинико-молекулярно-генетический анализ семьи с метилмалоновой ацидемией в сочетании с гомоцистинурией

Введение: По данным исследований, c.609G>A (p.W203X) — распространённый вариант гена MMACHC при метилмалоновой ацидемии в сочетании с гомоцистинурией типа cblC (болезнь cblC). Вариант c.467G>A (p.G156D) у семей с этим заболеванием ранее не описывали. Цель работы — провести клинико-молекулярно-генетический анализ семьи с болезнью cblC.

Методы: Исследование проводили в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все обследования выполняли с информированного согласия родителей детей. В исследование включили семью из пяти человек: больных брата и сестру, родителей и фенотипически здоровую старшую сестру. Новорождённых обследовали на спектр ацилкарнитинов методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS). Диагноз устанавливали на основании анализа органических кислот мочи и определения гомоцистеина методом газовой хроматографии с масс-спектрометрией (GC-MS) в сочетании с секвенированием нового поколения. У всех пяти членов семьи взяли периферическую кровь для выделения геномной ДНК. Варианты в связанном с заболеванием участке гена MMACHC выявляли методом ПЦР и прямого секвенирования ДНК.

Результаты: Наследование в семье соответствовало аутосомно-рецессивному типу. Болезнь cblC диагностировали у пробанда и его младшей сестры: пробанду — в феврале, младшей сестре — на 22-й день жизни. Им назначили соответствующее лечение. Пробанд умер, младшая сестра продолжила лечение и наблюдение. Родители и старшая сестра имели нормальный фенотип. У обоих больных выявили компаунд-гетерозиготные варианты MMACHC: нонсенс-вариант c.609G>A (p.W203X) и миссенс-вариант c.467G>A (p.G156D) в экзоне 4. У фенотипически здорового отца выявили гетерозиготный вариант c.609G>A в кодирующей области экзона 4. В белке в положении 203 триптофан заменён стоп-кодоном (p.W203X). У фенотипически здоровых матери и старшей сестры выявили гетерозиготный вариант c.467G>A в кодирующей области экзона 4. В белке в положении 156 глицин заменён аспарагиновой кислотой (p.G156D).

Выводы: Болезнь cblC в этой семье обусловлена компаунд-гетерозиготными вариантами MMACHC c.609G>A (p.W203X) и c.467G>A (p.G156D), которые оказывают патогенное действие.