Пембролизумаб в сочетании с mFOLFOX7 или FOLFIRI при метастатическом колоректальном раке с микросателлитной стабильностью и сохранной системой репарации неспаренных оснований: когорты B и D исследования KEYNOTE-651

Введение: В исследовании фазы 1b KEYNOTE-651 оценивали пембролизумаб в сочетании с химиотерапией у пациентов с метастатическим колоректальным раком с микросателлитной стабильностью или сохранной системой репарации неспаренных оснований.

Методы: Пациенты с метастатическим колоректальным раком с микросателлитной стабильностью или сохранной системой репарации неспаренных оснований получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели в сочетании с 5-фторурацилом, лейковорином и оксалиплатином (ранее не леченные; когорта B) либо с 5-фторурацилом, лейковорином и иринотеканом (ранее получавшие фторпиримидин в сочетании с оксалиплатином; когорта D) каждые 2 недели. Первичной конечной точкой была безопасность; частота объективного ответа по оценке исследователя согласно RECIST v1.1 была вторичной конечной точкой, а анализ биомаркеров носил поисковый характер.

Результаты: В когорту B включили 31 пациента, в когорту D — 32; медиана длительности наблюдения составила соответственно 30,2 и 33,5 месяца. В когорте D зарегистрировали один случай дозолимитирующей токсичности — кишечную непроходимость 3-й степени. В когорте B нежелательные явления 3-й или 4-й степени, связанные с лечением, возникли у 18 пациентов (58%); наиболее частыми были нейтропения и снижение числа нейтрофилов (по 5 случаев каждого). В когорте D нежелательные явления 3-й или 4-й степени, связанные с лечением, возникли у 17 пациентов (53%); наиболее частой была нейтропения (7 случаев). Нежелательных явлений 5-й степени, связанных с лечением, не зарегистрировали. Частота объективного ответа составила 61% в когорте B (при KRAS дикого типа — 71%, при мутации KRAS — 53%) и 25% в когорте D (при KRAS дикого типа — 47%, при мутации KRAS — 6%). В обеих когортах у ответивших на лечение по сравнению с пациентами без ответа были выше комбинированная положительная оценка PD-L1 и показатели профилей экспрессии генов с Т-клеточным воспалением, а экспрессия HER2 — ниже. Связи между опухолевой мутационной нагрузкой и ответом не выявили.

Выводы: Комбинации пембролизумаба с 5-фторурацилом, лейковорином и оксалиплатином либо с 5-фторурацилом, лейковорином и иринотеканом характеризовались приемлемым профилем нежелательных явлений. Эффективность, по-видимому, была сопоставима с современными стандартами лечения, в том числе с учетом мутационного статуса KRAS. Результаты анализа биомаркеров имеют гипотезообразующий характер и требуют дальнейшего изучения.

Идентификатор государственного реестра: ClinicalTrials.gov; NCT03374254.