Стойкие симптомы и клинические признаки у взрослых с постострыми последствиями COVID-19/постковидным синдромом во второй год после острой инфекции: популяционное вложенное исследование «случай–контроль»

Введение: Самооценка нарушений здоровья после инфицирования коронавирусом 2-го типа, вызывающим тяжёлый острый респираторный синдром (SARS-CoV-2), встречается часто и нередко включает относительно неспецифические жалобы, такие как утомляемость, одышка при физической нагрузке, нарушения концентрации внимания или памяти и расстройства сна. Отдалённый прогноз постострых последствий COVID-19/постковидного синдрома (ПКС) неизвестен; данных о выявлении и сопоставлении дисфункции органов и патологических изменений с самостоятельно сообщаемыми симптомами у пациентов со стойким ПКС недостаточно. Целью исследования было описать клинические характеристики и результаты диагностического обследования пациентов со стойким более 1 года ПКС, а также оценить факторы риска сохранения ПКС по сравнению с его улучшением.

Методы и результаты: В это вложенное популяционное исследование «случай–контроль» вошли лица в возрасте 18–65 лет с ПКС (n = 982) и сопоставимые по возрасту и полу контрольные участники без ПКС (n = 576), выявленные по результатам ранее проведённого популяционного анкетного исследования (через 6–12 месяцев после острой инфекции, фаза 1). Все участники согласились предоставить информацию для последующего наблюдения и пройти комплексное амбулаторное обследование, включавшее нейрокогнитивное тестирование, кардиопульмональную нагрузочную пробу и лабораторные исследования в четырёх университетских медицинских центрах на юго-западе Германии (фаза 2, ещё через 8,5 месяца после фазы 1; медиана, диапазон 3–14 месяцев). Средний возраст участников составлял 48 лет, 65% были женщинами. В фазе 2 у 67,6% пациентов с ПКС в фазе 1 ПКС сохранялся, тогда как 78,5% участников, ранее выздоровевших, продолжали не иметь связанных с ПКС нарушений здоровья. Улучшение состояния у пациентов с исходным ПКС было связано с лёгким течением острой инфекции, предшествующей занятостью полный рабочий день, уровнем образования, отсутствием консультации специалиста и неучастием в реабилитационной программе. Появление новых симптомов, связанных с ПКС, у первоначально выздоровевших участников было связано с повторной инфекцией SARS-CoV-2 в период наблюдения и уровнем образования. Среди пациентов со стойким ПКС было меньше лиц, никогда не куривших (61,2% против 75,7%), чаще встречалось ожирение (30,2% против 12,4%), а средние значения индекса массы тела (ИМТ) и жировой массы были выше; кроме того, у них был ниже уровень образования (наличие аттестата, дающего право поступать в университет, — 38,7% против 61,5%), чем у участников с сохраняющимся выздоровлением. Основными кластерами симптомов оставались утомляемость/истощение, нейрокогнитивные нарушения, симптомы со стороны грудной клетки/одышка и тревога/депрессия/расстройства сна. Непереносимость физической нагрузки с постнагрузочным недомоганием (ПНН), сохранявшимся более 14 часов, и симптомы, совместимые с миалгическим энцефаломиелитом/синдромом хронической усталости, сообщили соответственно 35,6% и 11,6% участников со стойким ПКС. После поправки на сочетания возрастно-половых групп, исследовательский центр и наличие аттестата, дающего право поступать в университет, между участниками со стойким ПКС и продолжающимся выздоровлением выявлены значимые различия по результатам трёх разных нейрокогнитивных тестов, показателям воспринимаемого стресса, субъективных когнитивных нарушений, дисавтономии, депрессии и тревоги, качества сна, утомляемости и качества жизни. При стойком ПКС по сравнению с контрольной группой участников с продолжающимся выздоровлением после поправки на сочетания возрастно-половых групп, исследовательский центр, образование, ИМТ, курение и приём β-адреноблокаторов были значимо ниже сила сжатия кисти (40,2 [95% ДИ 39,4–41,1] против 42,5 [95% ДИ 41,5–43,6] кг) и максимальное потребление кислорода (27,9 [95% ДИ 27,3–28,4] против 31,0 [95% ДИ 30,3–31,6] мл/мин/кг массы тела), тогда как вентиляционная эффективность была ниже (наклон зависимости минутной вентиляции от выделения углекислого газа — 28,8 [95% ДИ 28,3–29,2] против 27,1 [95% ДИ 26,6–27,7]). В покое не выявлено различий по показателям систолической и диастолической функции сердца, концентрации N-концевого натрийуретического пептида типа B или другим лабораторным показателям, включая активность комплемента, маркеры реактивации вируса Эпштейна–Барр (EBV), маркеры воспаления и коагуляции, сывороточные концентрации кортизола, адренокортикотропного гормона и дегидроэпиандростерона сульфата. Скрининг персистирования вируса в подгруппе пациентов со стойким ПКС был отрицательным: методом полимеразной цепной реакции в образцах кала вирус не обнаружен, антиген спайкового белка SARS-CoV-2 в плазме не выявлен. Анализ чувствительности с учётом ранее существовавших заболеваний и сопутствующей патологии, ожирения и медицинской помощи при исходной острой инфекции дал сходные результаты. Пациенты со стойким ПКС и ПНН сообщали о большем числе болевых симптомов и демонстрировали худшие результаты почти во всех тестах. Ограничением исследования было отсутствие объективных данных о физической работоспособности и когнитивных функциях до острой инфекции. Кроме того, в исследование не включали пациентов, которые по какой-либо причине не могли посещать амбулаторную клинику, включая тяжёлое заболевание, обездвиженность или социальную депривацию, а также лиц, не допущенных к участию.

Выводы: В этом исследовании большинство пациентов с ПКС трудоспособного возраста не выздоровели во второй год заболевания. Структура сообщаемых симптомов в целом оставалась неизменной и неспецифичной; преобладали утомляемость, непереносимость физической нагрузки и когнитивные жалобы. Несмотря на объективные признаки когнитивного дефицита и снижения физической работоспособности, при лабораторном обследовании значимой патологии не выявлено; полученные данные не подтверждают патофизиологическую значимость персистирования вируса, реактивации EBV, надпочечниковой недостаточности или усиленного оборота компонентов комплемента для стойкого ПКС. Наличие ПНН было связано с более тяжёлыми симптомами и более выраженными объективными признаками заболевания и может помочь в стратификации тяжести состояния.