Производные хиизанозида, содержащиеся в листьях Acanthopanax sessiliflorus, активируют аутофагию через ось LRP6/GSK3β и тем самым подавляют окислительный стресс, противодействуя ототоксичности цисплатина

Введение: Цисплатин широко применяют для лечения различных солидных злокачественных опухолей. Однако побочные эффекты, такие как ототоксичность, вызванная цисплатином, ограничивают возможности противоопухолевой терапии. Хиизанозид — важное природное соединение из Acanthopanax sessiliflorus, обладающее выраженной активностью в отношении ототоксичности, вызванной цисплатином.

Методы: Были протестированы 26 производных хиизанозида; соединение 19 продемонстрировало выраженное защитное действие при повреждении, вызванном ототоксичностью цисплатина. Были созданы клеточная модель повреждения HEI-OC1, индуцированного цисплатином, и мышиная модель ототоксичности. Регуляторные эффекты изучали с помощью транскриптомного секвенирования, а уровни экспрессии белков анализировали методами молекулярного докинга, ИФА, вестерн-блоттинга и иммунофлуоресценции.

Результаты: Установлено, что соединение 19 подавляло апоптоз клеток, уменьшало нарушения слуха и повреждение спирального ганглия. Транскриптомное секвенирование выявило его регуляторные эффекты. Лечение соединением 19 повышало уровень аутофагии, что способствовало уменьшению дисфункции митохондрий и снижению накопления активных форм кислорода (АФК). Детальное исследование показало, что ингибитор аутофагии 3-метиладенин (3-MA) ослаблял влияние соединения 19 на аутофагию и препятствовал удалению повреждённых клеток, вызывая окислительный стресс, апоптоз и некроз. После нокдауна LRP6 защитное действие соединения 19 исчезало, уровень аутофагии существенно снижался, усиливались окислительный стресс и образование АФК, а также апоптоз после воздействия цисплатина. В заключение для подавления экспрессии GSK3β применяли ингибитор LiCl. Было установлено, что ингибирование GSK3β защищает клетки от повреждения, вызванного цисплатином, за счёт активации аутофагии.

Выводы: Полученные данные свидетельствуют о том, что соединение 19 способно предотвращать ототоксичность посредством активации аутофагии через ось LRP6/GSK3β и последующего подавления окислительного стресса, что открывает новый подход к лечению ототоксичности, вызванной цисплатином, и нейросенсорной тугоухости.