Липопротеин(а) как фармакологическая мишень: предпосылки, перспективы и возможные направления развития

Атеросклеротическая сердечно-сосудистая болезнь представляет собой одну из основных проблем здравоохранения во всем мире и требует эффективных профилактических мер. Лп(а) (липопротеин [a]) в последнее время привлекает внимание как независимый фактор риска атеросклеротической сердечно-сосудистой болезни; его атерогенность обусловлена провоспалительными и протромботическими механизмами. При расчете на эквимолярной основе Лп(а) примерно в 5–6 раз более атерогенен, чем частицы, которые широко ассоциируются с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами, такие как ЛПНП (липопротеины низкой плотности). Лп(а) способен проникать в сосудистую стенку, приводя к накоплению окисленных фосфолипидов в артериальной интиме, которые имеют ключевое значение для инициации воспаления бляшки и запуска прогрессирования сосудистого заболевания. Кроме того, Лп(а) может вызывать атеротромбоз за счет взаимодействия между apoA (аполипопротеином A) и рецептором тромбоцитов PAR-1 (protease-activated receptor 1), а также конкурентного ингибирования плазминогена. Поскольку уровень Лп(а) в основном определяется генетически, для выявления пациентов с повышенными значениями может быть достаточно однократного измерения в течение жизни. Исследования менделевской рандомизации и пост hoc-анализы рандомизированных исследований препаратов, снижающих холестерин ЛПНП, показали причинно-следственную связь между концентрацией Лп(а) и сердечно-сосудистыми исходами; ожидается, что терапевтическое снижение Лп(а) будет способствовать уменьшению расчетного сердечно-сосудистого риска. Многие препараты, снижающие Лп(а), включая моноклональные антитела, малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты, антисмысловые олигонуклеотиды, малые молекулы и средства для редактирования генов, находятся на разных этапах клинических исследований и демонстрируют перспективность для клинического применения. В частности, ожидается, что увеличение числа тестирований на Лп(а) и лечения приведет к существенному эффекту на популяционном уровне, позволит выявлять лиц с высоким риском и впоследствии предотвращать большое число сердечно-сосудистых событий. Продолжающиеся исследования фазы 3 дополнительно прояснят сердечно-сосудистые преимущества снижения Лп(а) в долгосрочной перспективе, открывая возможности для целенаправленных вмешательств и улучшения сердечно-сосудистых исходов.