Эффективность и безопасность перорального орфорглипрона, принимаемого один раз в сутки, по сравнению с пероральным семаглутидом у взрослых с сахарным диабетом 2 типа (ACHIEVE-3): международное многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 3 с оценкой не меньшей эффективности

Введение: Орфорглипрон — новый непептидный агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), предназначенный для ежедневного приема внутрь без ограничений, связанных с приемом пищи или воды. Целью исследования было сравнить эффективность и безопасность орфорглипрона и перорального семаглутида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым на фоне терапии метформином.

Методы: В это 52-недельное рандомизированное открытое многоцентровое международное исследование фазы 3 с активным контролем включали взрослых в возрасте 18 лет и старше с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым на фоне приема метформина в дозе не менее 1500 мг в сутки, уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) от 7,0 до 10,5% (53–91 ммоль/моль) и индексом массы тела не менее 25 кг/м². Исследование проводилось в 131 медицинском исследовательском центре и больнице Аргентины, Китая, Японии, Мексики и США. Участников случайным образом распределяли в соотношении 1:1:1:1 в группы орфорглипрона (12 или 36 мг) или семаглутида (7 или 14 мг); во всех группах предусматривался вводный период продолжительностью до 4 недель и 52-недельный период лечения, при этом препараты принимали внутрь один раз в сутки. Основной целью было оценить, не уступает ли орфорглипрон в дозе 36 мг семаглутиду в дозе 14 мг, а орфорглипрон в дозе 12 мг — семаглутиду в дозе 7 мг по среднему изменению HbA1c от исходного уровня к 52-й неделе; граница не меньшей эффективности составляла 0,3%. После подтверждения не меньшей эффективности заранее предусматривался иерархический анализ превосходства. Основной оценкой эффекта лечения служили данные всех рандомизированных участников независимо от промежуточных событий; дополнительной оценкой служила оценка эффективности. Для анализа безопасности использовали данные всех участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT06045221) и завершено.

Результаты: С 22 сентября 2023 года по 22 августа 2025 года в исследование включили и рандомизировали 1698 участников: 424 — в группу орфорглипрона 12 мг, 423 — в группу орфорглипрона 36 мг, 426 — в группу семаглутида 7 мг и 425 — в группу семаглутида 14 мг. При оценке эффекта режима лечения среднее исходное значение HbA1c составляло 8,3%; к 52-й неделе среднее изменение показателя составило −1,71% (стандартная ошибка 0,07) в группе орфорглипрона 12 мг, −1,91% (0,08) в группе орфорглипрона 36 мг, −1,23% (0,05) в группе семаглутида 7 мг и −1,47% (0,06) в группе семаглутида 14 мг. Различия между группами составили −0,48% (95% ДИ от −0,65 до −0,31; p<0,0001) при сравнении орфорглипрона 12 мг с семаглутидом 7 мг; −0,44% (от −0,62 до −0,26; p<0,0001) при сравнении орфорглипрона 36 мг с семаглутидом 14 мг; −0,24% (95% ДИ от −0,41 до −0,072; p=0,0050) при сравнении орфорглипрона 12 мг с семаглутидом 14 мг и −0,68% (от −0,85 до −0,50; p<0,0001) при сравнении орфорглипрона 36 мг с семаглутидом 7 мг. Основная цель по оценке не меньшей эффективности была достигнута; обе дозы орфорглипрона превосходили обе дозы семаглутида, включая сравнение орфорглипрона 12 мг с семаглутидом 14 мг. Наиболее частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные нарушения: в группе орфорглипрона их зарегистрировали у 249 (59%) из 424 участников, получавших 12 мг, и у 245 (58%) из 423, получавших 36 мг; в группах семаглутида — у 157 (37%) из 426 участников, получавших 7 мг, и у 193 (45%) из 425, получавших 14 мг. Большинство этих явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Из-за нежелательных явлений исследуемое лечение прекратили больше участников в группах орфорглипрона: 37 (9%) при дозе 12 мг и 41 (10%) при дозе 36 мг, по сравнению с 19 (4%) в группе семаглутида 7 мг и 21 (5%) в группе семаглутида 14 мг. Среднее увеличение частоты пульса также было больше при приеме орфорглипрона: 3,7 уд/мин при дозе 12 мг и 4,7 уд/мин при дозе 36 мг, по сравнению с 1,0 уд/мин при приеме семаглутида 7 мг и 1,5 уд/мин при приеме семаглутида 14 мг. За время исследования умерли четыре участника: по одному в группах орфорглипрона 12 и 36 мг и двое в группе семаглутида 7 мг.

Выводы: У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым на фоне терапии метформином, орфорглипрон в дозах 12 и 36 мг не уступал и превосходил семаглутид в дозах 7 и 14 мг по среднему изменению HbA1c от исходного уровня к 52-й неделе. Профили безопасности орфорглипрона и семаглутида в целом соответствовали профилю безопасности агонистов рецепторов ГПП-1, однако при применении орфорглипрона чаще возникали желудочно-кишечные нарушения, лечение прекращали из-за нежелательных явлений и повышалась частота пульса.

Финансирование: Eli Lilly.