Перспективные природные соединения для лечения ожирения и стеатозной болезни печени/стеатогепатита, ассоциированных с метаболической дисфункцией: выявление непосредственных мишеней и изучение механизмов действия

Ожирение представляет собой многофакторное метаболическое заболевание, характеризующееся нарушением накопления липидов и системного энергетического баланса; его распространённость во всём мире продолжает расти. Это хроническое заболевание приводит к развитию целого ряда угрожающих жизни сопутствующих состояний, включая стеатозную болезнь печени, ассоциированную с метаболической дисфункцией (MASLD), и её прогрессирующую форму — стеатогепатит, ассоциированный с метаболической дисфункцией (MASH), которые в настоящее время являются ведущими причинами заболеваний печени и трансплантации печени. В основе обоих состояний лежат общие патофизиологические механизмы, такие как инсулинорезистентность, хроническое воспаление и дисфункция митохондрий, формирующие порочный круг: ожирение усугубляет стеатоз и фиброз печени. Хотя одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США препараты для лечения ожирения, включая агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (например, семаглутид), эффективно способствуют снижению массы тела, их долгосрочное применение ограничено желудочно-кишечной непереносимостью и неодинаковым влиянием на состояние печени. Аналогичным образом, недавнее одобрение ресметирома для лечения MASH стало важным достижением, однако сохраняются нерешённые проблемы, связанные с устойчивостью эффекта, доступностью и некоторыми нежелательными явлениями, включая желудочно-кишечные реакции. Сложное молекулярное взаимодействие между нарушениями функции жировой ткани и гепатоцитов требует разработки инновационных методов лечения, направленных на общие патофизиологические пути или новые молекулярные мишени. Природные соединения благодаря присущему им структурному разнообразию и способности воздействовать на несколько мишеней представляют перспективный подход к одновременному лечению ожирения и MASH. В этом обзоре систематически оцениваются перспективные эндогенные метаболиты и соединения растительного происхождения, а также приводятся данные о непосредственно подтверждённых молекулярных мишенях этих веществ и доклинических доказательствах их способности изменять метаболические процессы при ожирении и MASLD/MASH. Кроме того, обобщаются данные, значимые для трансляции результатов исследований природных соединений в клиническую практику, а также опыт клинических испытаний родственных синтетических агонистов. Объединяя изучение механизмов действия с критической оценкой сложностей разработки, этот обзор направлен на формирование стратегических подходов к одновременному лечению ожирения и MASLD/MASH. Значимость: Ожирение, приводящее к развитию стеатозной болезни печени и стеатогепатита, ассоциированных с метаболической дисфункцией, является одной из ведущих причин заболеваний печени, при этом возможности лечения остаются ограниченными. В этом обзоре систематически оцениваются природные соединения как многоцелевые средства лечения взаимосвязанных состояний. Объединяя данные об их эффективности и механизмах действия с современными подходами к выявлению мишеней, авторы обозначают пути клинической трансляции и стимулируют дальнейшие исследования новых вмешательств, основанных на понимании механизмов.