Всесторонний обзор для определения пороговых значений задержки созревания ооцитов, зигот и эмбрионов (OZEMA), обусловленной генами материнского эффекта: к разработке клинических критериев

Вопрос исследования: Какая клиническая дефиниция задержки созревания ооцитов, зигот и эмбрионов (OZEMA) требует генетического обследования?

Ответ: Диагноз OZEMA следует рассматривать, если из шести кумулюс-ооцитарных комплексов (КОК) получают только два зрелых ооцита, из шести ооцитов на стадии метафазы II (MII) — только одну зиготу, либо из шести зигот с двумя пронуклеусами (2PN) не получают ни одной бластоцисты.

Что уже известно: OZEMA — собирательный термин для различных нарушений, включая аномалии ооцитов, отсутствие оплодотворения, остановку дробления и аномальное развитие эмбриона, часто связанные с определёнными генетическими вариантами. Хотя некоторые варианты в отдельных генах ассоциированы с характерными фенотипами, для других типична вариабельная экспрессия между циклами и у разных пациентов. В настоящее время стандартизированных пороговых значений, определяющих расстройство OZEMA, нет.

Дизайн, объём, длительность исследования: Пooled secondary analysis агрегированных данных, извлечённых из опубликованных исследований. Поиск в PubMed позволил выявить рецензируемые оригинальные исследования у человека с генетически подтверждёнными случаями OZEMA. Включали исследования, если у пациентов OZEMA наблюдалась как минимум в двух циклах медицински ассистированной репродукции (МАР). Всего из 132 публикаций были извлечены клинические и генетические данные 521 пациента и 39 генов.

Участники, материалы, условия, методы: Клинические фенотипы из 132 публикаций классифицировали как задержку созревания ооцитов (ZSO), аномалию прозрачной оболочки (АТО), отсутствие оплодотворения (OO), задержку на стадии зиготы (ЗЗ), раннюю задержку развития эмбриона (РЗРЭ), смешанные фенотипы и другие аномалии. Данные анализировали как на уровне цикла, так и на уровне пациента с использованием соотношений, отражающих ключевые этапы развития (отношение MII/КОК, 2PN/MII, дробившихся эмбрионов/2PN, бластоцист/2PN). Эти соотношения сравнивали с ожидаемыми значениями по биномиальному моделированию Vienna Consensus, чтобы оценить, были ли наблюдаемые доли значимо ниже установленных порогов компетентности (P < 0,05).

Основные результаты и роль случайности: Обзор выявил 39 генов, связанных с OZEMA. Анализ 668 циклов у 253 пациентов с вариантами в 35 генах показал аномальные исходы развития в 93% случаев по биномиальному моделированию. Надёжная диагностика OZEMA требует достаточного числа КОК, MII или 2PN, чтобы отличить истинное нарушение развития от нормальной биологической вариабельности. Если эти минимальные пороги не достигаются, статистической мощности недостаточно для надёжного подтверждения остановки развития. Согласно нашим данным, OZEMA диагностируют, если из шести КОК образуются два или меньше зрелых ооцитов, из шести MII формируется одна зигота или ни одной, либо из шести 2PN не образуется ни одной бластоцисты.

Ограничения, основания для осторожности: Исследование ограничено ретроспективным дизайном и опорой исключительно на опубликованные данные о женщинах, отобранных по неблагоприятным результатам ЭКО и наличию вариантов в кандидатных генах OZEMA, что может вносить публикационную предвзятость и гетерогенность отчётности. Поэтому работа не сообщает о генетической диагностической ценности у женщин с нормальными результатами ЭКО. Различия в клинических протоколах и методах генетического тестирования, ограниченное этническое разнообразие и отсутствующие данные в отдельных исследованиях могли быть источниками смешения.

Более широкое значение результатов: Это важный шаг к пониманию клинического и генетического спектра OZEMA; работа подчёркивает вариабельность и перекрытие между поражёнными субфенотипами. Установление пороговых значений на основе консенсусных уровней компетентности ооцитов и эмбрионов даёт ориентир для более точной классификации. Это наиболее полный на сегодняшний день анализ опубликованных случаев OZEMA с генетическими вариантами, что повышает надёжность предложенных клинических порогов. Результаты могут помочь в выборе персонализированной тактики лечения и генетическом консультировании, в конечном счёте улучшая исходы при МАР.

Финансирование/конфликт интересов: Исследование не получало финансирования. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Регистрационный номер: Не применимо.