Биаллельные варианты генов семейства TTC вызывают астенотератозооспермию с благоприятными клиническими исходами после ИКСИ

Введение: Мужское бесплодие — сложное многофакторное состояние, которым страдает примерно 7% мужчин во всем мире. Варианты генов DNAH и CFAP признаны причинами астенотератозооспермии, однако вклад генов семейства TTC (TTC12, TTC21A, TTC29) в нарушение функции сперматозоидов и исходы ИКСИ изучен недостаточно.

Цель: Изучить генетические и клинические последствия вариантов генов TTC у мужчин с астенотератозооспермией и оценить исходы ИКСИ у таких пациентов.

Методы: У 843 мужчин с астенотератозооспермией выполнили полное экзомное секвенирование и биоинформатический отбор вариантов. Варианты-кандидаты подтверждали методом секвенирования по Сэнгеру, а их влияние на экспрессию белков оценивали с помощью иммуноблоттинга и иммунофлуоресценции. Морфологию и ультраструктуру сперматозоидов исследовали методом световой и трансмиссионной электронной микроскопии. После лечения методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) оценивали клинические исходы, включая данные в общей сложности 18 пациентов с вариантами TTC и мужчин с вариантами DNAH1.

Результаты: В данной когорте выявили 13 вариантов TTC у 11 неродственных пациентов (1,3%), включая два гомозиготных варианта TTC12, шесть гомозиготных и два сложных гетерозиготных варианта TTC21A, а также один гомозиготный вариант TTC29. Варианты приводили к выраженному снижению экспрессии белков TTC и дезорганизации аксонем и периаксонемных структур. Данные циклов ИКСИ показали, что оплодотворение возможно; кроме того, впервые зарегистрировано живорождение у пациента с вариантами TTC21A, хотя частота формирования бластоцист была ниже, чем у пациентов с мутациями DNAH1.

Выводы: Это исследование расширило генотип-фенотипический спектр вариантов в семействе генов TTC и связало молекулярную генетику с клинической практикой, продемонстрировав путь от открытия генов к эффективному лечению.