Сравнительный риск неартериитной передней ишемической оптической нейропатии при применении агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1: интегрированный анализ безопасности и механизмов

Цель: Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) широко применяют для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения, однако появляются данные об их связи с неартериитной передней ишемической оптической нейропатией (НПИОН). Различается ли риск НПИОН при применении разных препаратов и каковы лежащие в основе этого механизмы, остаётся неясным. Целью исследования было сравнить риск НПИОН, связанный с применением разных агонистов рецепторов ГПП-1, и изучить потенциальные молекулярные механизмы этой нежелательной реакции.

Методы: Для количественного сравнения различий в риске НПИОН выполнен сетевой метаанализ. Для валидации результатов использовали данные реальной клинической практики из Системы сообщений о нежелательных явлениях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FAERS). Дополнительно применяли сетевую токсикологию для выявления центральных узловых мишеней и сигнальных путей. С помощью молекулярного докинга оценивали способность агонистов рецепторов ГПП-1 связываться с центральными узловыми мишенями.

Результаты: Сетевой метаанализ выявил значимые различия в риске НПИОН между агонистами рецепторов ГПП-1. По сравнению с терапией, не включавшей агонисты рецепторов ГПП-1, наибольший риск отмечен при применении семаглутида (отношение рисков [HR] 1,538; 95% ДИ 1,305–1,816), за ним следовал лираглутид (HR 1,251; 95% ДИ 1,080–1,450). Фармаконадзорный анализ данных FAERS выявил выраженный диспропорциональный сигнал для семаглутида (отношение диспорциональности [ROR] 94,534; 95% ДИ 83,093–107,552) и статистически значимый, но более слабый сигнал для лираглутида (ROR 4,519; 95% ДИ 2,617–7,802). Сетевая токсикология определила CASP3 как центральную узловую мишень, а анализ обогащения сигнальных путей показал, что лежащие в основе механизмы преимущественно связаны с болезнью Альцгеймера, путями нейродегенерации, а также путями, связанными с липидным обменом и атеросклерозом. По данным молекулярного докинга, семаглутид и лираглутид обладали высокой аффинностью связывания с CASP3.

Выводы: Комплексный подход, включающий сетевой метаанализ, фармаконадзор, сетевую токсикологию и молекулярный докинг, позволяет получить представление о возможных различиях в риске и потенциальных механизмах НПИОН и может направить дальнейшие исследования профиля безопасности агонистов рецепторов ГПП-1.