Протокол двух инъекций: рандомизированное контролируемое исследование новой стратегии стимуляции яичников с двумя инъекциями

Вопрос исследования: Сопоставимо ли число ооцитов в метафазе II (MII) при протоколе двух инъекций и при стандартном протоколе с корифоллитропином альфа (CFA) с последующим назначением фоллитропина бета?

Краткий ответ: Среднее число ооцитов MII при протоколе двух инъекций и в контрольной группе статистически значимо не различалось, однако критерий не меньшей эффективности не был выполнен.

Что известно: Протоколы контролируемой стимуляции яичников (КСЯ) часто сопровождаются значительными побочными эффектами, во многом обусловленными необходимостью ежедневных многократных инъекций. Для разработки более удобных для пациенток схем переходят от протоколов с агонистами ГнРГ к протоколам с антагонистами и применяют протокол подавления функции гипофиза прогестином (PPS). Такие схемы удобнее для пациенток с бесплодием, но особенно привлекательны для женщин, проходящих КСЯ с целью планового сохранения фертильности. В настоящем исследовании сравнивали новый протокол стимуляции яичников с двумя последовательными инъекциями CFA (протокол двух инъекций) и стандартный протокол с CFA и фоллитропином бета при плановом сохранении фертильности.

Дизайн, размер и продолжительность исследования: Одноцентровое рандомизированное контролируемое клиническое исследование фазы III с оценкой не меньшей эффективности проводилось в отделении репродуктивной медицины университетской клиники с декабря 2023 года по июль 2025 года. В исследование включили 194 женщины, распределённые в группы в соотношении 1:1. Критерии включения: возраст ≤40 лет, число антральных фолликулов <20 и уровень антимюллерова гормона (АМГ) ≤3 нг/мл. Участниц рандомизировали в группу двух последовательных инъекций CFA (150 мкг в 1-й день и 100 мкг в 5-й день) или в группу стандартного протокола: CFA (150 мкг) в 1-й день, затем рекомбинантный ФСГ (200 МЕ/сут) с 8-го дня.

Участницы, материалы, условия и методы: В обеих группах пик ЛГ подавляли с помощью PPS: с начала стимуляции до дня введения триггера пациентки ежедневно принимали внутрь дезогестрел в дозе 75 мкг. Финальное созревание ооцитов индуцировали агонистом ГнРГ — трипторелином в дозе 0,2 мг. Первичной конечной точкой было число ооцитов MII при двух протоколах стимуляции яичников. Сравнение проводили по оценке разности средних (РС) и соответствующему 95% доверительному интервалу (ДИ).

Основные результаты и роль случайности: Из 194 пациенток, прошедших оценку соответствия критериям, 97 рандомизировали в группу протокола двух инъекций (группа A), а 97 — в группу стандартного протокола с CFA и последующим назначением рекомбинантного ФСГ (группа B). Статистически значимых различий между группами не выявлено ни по среднему числу всех ооцитов (8,09 ± 5,87 против 9,11 ± 6,86; РС −1,02; 95% ДИ от −2,83 до 0,79), ни по числу ооцитов MII (6,14 ± 4,59 против 7,19 ± 5,67; РС −1,04; 95% ДИ от −2,27 до 0,18). Однако нижняя граница ДИ для первичной конечной точки (−2,27) была ниже заранее установленного предела не меньшей эффективности, равного −1,5 ооцита MII, поэтому подтвердить не меньшую эффективность протокола двух инъекций не удалось. Продолжительность стимуляции (10,27 ± 1,69 против 10,19 ± 1,47 дня; РС 0,09; 95% ДИ от −0,39 до 0,56) и число фолликулов размером ≥14 мм в день введения триггера (10,67 ± 5,36 против 11,14 ± 5,46; РС −0,47; 95% ДИ от −2,11 до 1,17) были сопоставимы в обеих группах. При оценке гормональных показателей во время стимуляции клинически значимых различий не обнаружено, за исключением концентрации ФСГ: в группе A она была существенно выше на 8-й день (53,43 ± 13,28 против 24,60 ± 8,33 МЕ/л; РС 28,82; 95% ДИ от 25,39 до 32,25) и оставалась выше в день введения триггера овуляции (31,28 ± 9,50 против 24,46 ± 5,01 МЕ/л; РС 6,82; 95% ДИ от 4,32 до 9,32).

Ограничения и предостережения: В исследование включали только женщин, проходивших плановое сохранение фертильности, поэтому сделать выводы об эмбриологических различиях между протоколами нельзя. Кроме того, размер выборки рассчитывали для выявления различий по числу ооцитов MII; результаты по вторичным конечным точкам, например гормональным показателям, следует интерпретировать с осторожностью.

Более широкое значение результатов: При использовании протокола двух инъекций получено сопоставимое число ооцитов MII, однако заранее установленный предел не меньшей эффективности не был достигнут: доверительный интервал не исключал истинного снижения более чем на 1,5 ооцита MII. Точечная оценка — примерно на один ооцит MII меньше — едва ли имеет клиническое значение, но для официального подтверждения не меньшей эффективности протокола необходимы более крупные исследования.

Финансирование: Исследование поддержали фонд Fundación Santiago Dexeus Font и нецелевой грант компании Organon.

Раскрытие информации: N.P.P. получала финансирование исследовательских грантов, перечисляемое учреждению, а также личные гонорары за лекции от Organon. V.D. получала гонорары за лекции от Organon. N.S.-G., M.D., S.G.-M. и I.R. заявили об отсутствии конфликта интересов.

Регистрационный номер исследования: NCT06134479.

Дата регистрации исследования: 18 ноября 2023 года.

Дата включения первой пациентки: 18 декабря 2023 года.