Предварительная терапия эстрадиола валератом в протоколе с антагонистом не увеличивает число полученных ооцитов у пациенток со слабым ответом яичников: рандомизированное контролируемое исследование

Вопрос исследования: Улучшает ли предварительная терапия эстрадиола валератом в лютеиновую фазу выход ооцитов и клинические исходы у пациенток со слабым ответом яичников при стимуляции в протоколе с антагонистом?

Краткий ответ: Предварительная терапия эстрадиола валератом per os с 7-го дня после овуляции до 2-го дня следующего менструального цикла не увеличивала число полученных ооцитов у пациенток со слабым ответом яичников по сравнению с отсутствием предварительной терапии.

Что уже известно: Предыдущие исследования показали, что у пациенток с нормальным ответом яичников предварительная терапия эстрогенами в протоколе с антагонистом может улучшать клинические исходы. У пациенток старшего возраста со слабым ответом яичников остаётся неясным, увеличивает ли предварительная терапия эстрадиола валератом в протоколе с антагонистом число полученных ооцитов и улучшает ли исходы беременности.

Дизайн исследования, размер выборки и продолжительность: Это открытое рандомизированное контролируемое исследование проводилось с ноября 2017 года по март 2021 года. В исследование включили 552 женщины со слабым ответом яичников, обратившиеся для проведения экстракорпорального оплодотворения. Первичной конечной точкой было сравнение общего числа полученных ооцитов в двух группах. Вторичными конечными точками были общее число полученных ооцитов на стадии метафазы II (MII), продолжительность и суммарная доза рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (rFSH), частота получения эмбрионов хорошего качества и частота клинической беременности.

Участники, материалы, место проведения и методы: Исследование проводилось в репродуктивном центре. В рандизированное контролируемое исследование включили 552 бесплодные женщины со слабым ответом яичников согласно Болонским критериям, которым выполняли экстракорпоральное оплодотворение. В исследуемой группе с 7-го дня после овуляции пациентки получали эстрадиола валерат внутрь по 2 мг 2 раза в сутки до 2-го дня следующей менструации. Стимуляцию яичников проводили с применением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона; антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (0,25 мг/сут) назначали при достижении доминантным фолликулом среднего диаметра ≥13 мм.

Основные результаты и роль случайности: Значимых различий по числу полученных ооцитов (среднее [SD]) между группами предварительной терапии эстрадиола валератом и контроля не выявлено: 3,2 [2,8] против 3,4 [2,6] соответственно. Различие между группами составило −0,18 (95% ДИ от −0,67 до 0,32; P = 0,49). Значимых различий между группами по числу ооцитов MII (2,9 [2,5] против 3,1 [2,4]; средняя разница −0,23; 95% ДИ от −0,69 до 0,23; P = 0,16) и числу эмбрионов хорошего качества (1,0 [1,3] против 1,20 [1,6]; средняя разница −0,23; 95% ДИ от −0,50 до 0,04; P = 0,19) также не обнаружено. Продолжительность терапии rFSH была значимо больше в группе предварительной терапии эстрадиола валератом, чем в контрольной группе: 10,3 [2,2] против 8,6 [2,1] дня; средняя разница 1,7 дня; 95% ДИ от 1,3 до 2,2; P = 0,00. Суммарная доза rFSH также была значимо выше в группе предварительной терапии: 3081 [680] против 2548 [649] МЕ; средняя разница 553,7 МЕ; 95% ДИ от 405,8 до 661,6; P = 0,00. Частота клинической беременности в группе предварительной терапии (19,3%; 23/119) значимо не отличалась от таковой в контрольной группе (28,7%; 43/150). Средняя разница составила −0,09; 95% ДИ от −0,20 до 0,01; P = 0,08.

Ограничения и основания для осторожной интерпретации: Основным ограничением была высокая доля выбывших пациенток. Некоторые пациентки не возвращались в медицинское учреждение для лечения из-за предполагаемой низкой вероятности успеха и финансовых причин. Кроме того, фиксированная доза rFSH 300 МЕ могла быть недостаточной для выявления различий между группами по числу полученных ооцитов.

Более широкие последствия результатов: Предварительная терапия эстрадиола валератом в протоколе с антагонистом не увеличивала число полученных ооцитов у пациенток со слабым ответом яичников. Как и число полученных ооцитов, частота клинической беременности значимо не различалась между группами предварительной терапии эстрадиола валератом и контроля. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, нужна ли предварительная терапия пациенткам со слабым ответом яичников и какой её вариант является наиболее подходящим.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Исследование частично финансировалось за счёт гранта Исследовательской программы по инициативе исследователей компаний MSD (China) Holding Co., Ltd. и Organon (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co., Ltd. (номер гранта IIS 56284). Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов, связанного с авторством или публикацией этой работы.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov NCT03300518.

Дата регистрации исследования: 28 сентября 2017 года.

Дата включения первой пациентки: 15 ноября 2017 года.