Пероральный деукриктибант для купирования приступов наследственного ангионевротического отёка по требованию: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрёстное исследование фазы 3

Введение: При наследственном ангионевротическом отёке — редком заболевании, опосредованном брадикинином, — мало пероральных препаратов для купирования приступов по требованию, которые можно быстро принять и которые обеспечивают быстрое и стойкое облегчение симптомов и прекращение приступа. Мы изучали эффективность и безопасность деукриктибанта — перорального антагониста B2-рецепторов брадикинина — для купирования приступов наследственного ангионевротического отёка.

Методы: RAPIDe-3 — двойное слепое перекрёстное исследование фазы 3 по схеме 2 × 2 с участием подростков и взрослых с наследственным ангионевротическим отёком в возрасте от 12 до <18 лет и от 18 до 75 лет соответственно. Исследование проводилось в 59 центрах 24 стран на шести континентах. В него включали пациентов с наследственным ангионевротическим отёком, в том числе с нормальным уровнем ингибитора C1 при наличии подтверждённого генетического варианта, у которых за 3 месяца до скрининга произошло не менее двух приступов и которые имели опыт эффективного применения стандартных препаратов для купирования приступов по требованию. Участников рандомизировали в соотношении 1:1 в одну из двух последовательностей двойного слепого перекрёстного назначения: для лечения двух приступов они получали перорально капсулу деукриктибанта немедленного высвобождения в дозе 20 мг и плацебо в последовательности «деукриктибант — плацебо» или «плацебо — деукриктибант». Рандомизацию стратифицировали по возрасту и применению длительной профилактической терапии. Первичной конечной точкой было время до появления облегчения симптомов, определяемого как оценка «хотя бы немного лучше» по шкале Patient Global Impression of Change. Безопасность оценивали у всех участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследование RAPIDe-3 зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT06343779) и завершено.

Результаты: С 4 апреля 2024 года по 1 сентября 2025 года на соответствие критериям оценили 149 человек; 134 подходящих участника (10 [7%] подростков и 124 [93%] взрослых) были рандомизированы. Среди них 58 (43%) мужчин и 76 (57%) женщин; медиана возраста составила 38,0 года (межквартильный размах 27,0–50,0). 113 участников лечили 201 приступ. В первичный анализ эффективности включили 88 участников, получивших лечение обоих приступов. Среди них было 47 (53%) женщин и 41 (47%) мужчина; 60 (68%) участников были белыми, 16 (18%) — азиатского происхождения, 4 (5%) — чернокожими и 1 (1%) — американским индейцем или коренным жителем Аляски. Облегчение симптомов наступало при применении деукриктибанта значительно быстрее, чем при приёме плацебо: медиана времени составила 1,28 ч (95% ДИ 1,05–1,52) и более 12 ч (5,82–>12) соответственно (p<0,0001). Единственным нежелательным явлением, зарегистрированным более одного раза в течение 3 дней после лечения, была утомляемость: по одному такому явлению отмечено у двух участников, причём одно из них сочли не связанным с лечением. За всё время исследования нежелательных явлений, связанных с лечением, которые оценили как тяжёлые или серьёзные, не было; нежелательные явления не приводили к прекращению лечения.

Выводы: Приём деукриктибанта внутрь обеспечивал более быстрое облегчение симптомов, чем плацебо, и в целом хорошо переносился. Эти результаты позволяют рассматривать деукриктибант как потенциально первый пероральный антагонист B2-рецепторов брадикинина для лечения приступов брадикинин-опосредованного ангионевротического отёка, включая наследственный ангионевротический отёк. Он может восполнить потребность в эффективных и хорошо переносимых препаратах, удобных в применении.

Финансирование: Pharvaris.