Мультимодальные карты влияния вариантов KCNQ1 раскрывают механизмы работы ионного канала и риск заболеваний

Введение: Варианты гена ионного канала KCNQ1 — ведущая причина врождённого синдрома удлинённого интервала QT, для которого характерны удлинение интервала QT и риск жизнеугрожающих аритмий. Расширение генетического тестирования привело к выявлению множества вариантов неопределённого клинического значения, что затрудняет их интерпретацию и стратификацию риска. Функциональная оценка вариантов необходима, чтобы определить их роль в развитии синдрома удлинённого интервала QT и продвинуть персонализированный подход в кардиологии.

Методы: Создана почти полная библиотека из 13 403 вариантов кодирующей последовательности гена KCNQ1. С помощью четырёх массовых функциональных тестов с последующим высокопроизводительным секвенированием оценили влияние вариантов на количество белка на поверхности клеток и функцию канала как в состоянии, при котором присутствовал только исследуемый вариант, так и в гетерозиготном состоянии. Клиническое значение вариантов с утратой функции для удлинения интервала QT и синдрома удлинённого интервала QT оценивали в исследованиях типа случай—контроль и по данным крупных биобанков. Результаты тестов в гетерозиготном состоянии использовали для выявления доминантно-негативных эффектов; также оценивали их связь с риском аритмий. Анализировали кластеризацию различных классов патогенных вариантов в структуре белка.

Результаты: В четырёх тестах получено 49 305 функциональных измерений вариантов KCNQ1. Среди 13 403 изученных вариантов у 1757 выявлены убедительные доказательства патогенности, а для 6660 получены умеренные доказательства доброкачественности. Варианты с утратой функции были статистически значимо связаны с удлинением интервала QT и синдромом удлинённого интервала QT в исследованиях типа случай—контроль и анализах данных биобанков. Варианты с неблагоприятными функциональными эффектами группировались в определённых структурных доменах белка в соответствии с их функциональной классификацией. У большинства патогенных вариантов выявлялись доминантно-негативные эффекты; они были связаны с более высоким риском диагностики аритмий, чем варианты с гаплонедостаточностью.

Выводы: Эта всеобъемлющая функциональная карта даёт новые функциональные данные для большинства вариантов KCNQ1 неопределённого клинического значения. Она также выявляет механизмы, связывающие генетические варианты с биологией ионного канала и предрасположенностью к аритмиям, что способствует развитию персонализированной кардиологии.