Миотоническая дистрофия 1-го типа: роль прерываний CCG, CTC и CGG в аллелях DMPK в патогенезе и молекулярной диагностике

Миотоническая дистрофия 1-го типа (МД1) — мультисистемное нервно-мышечное заболевание, обусловленное экспансией тринуклеотидных повторов CTG в 3′-нетранслируемой области (3′-UTR) гена DMPK. Обычно этот массив повторов не содержит прерываний ни у здоровых людей, ни у пациентов с МД1, однако в недавних исследованиях выявлены патологические варианты экспансии с нестабильными прерываниями CCG, CTC и CGG, встречающиеся в 3–5% случаев. В обзоре рассматриваются клинические, молекулярные и генетические аспекты, связанные с появлением таких вариантов экспансии при МД1. Выявление сложных аллелей DMPK имеет практическое значение для генетического консультирования и тестирования при МД1, поскольку результаты этих исследований могут быть ложноотрицательными. Кроме того, у пациентов с МД1 и прерывающимися аллелями могут наблюдаться как дополнительные атипичные неврологические симптомы, так и, напротив, лёгкие формы с поздним началом. Поэтому прогноз заболевания у таких пациентов трудно определить из-за значительной неопределённости взаимосвязи генотипа и фенотипа. Обсуждаются предполагаемые эффекты вариантов аллелей МД1 на патогенетические механизмы заболевания, включая нестабильность повторов при митозе и мейозе, а также характерное для тканей при МД1 нарушение сплайсинга. Прерывания в экспансированных аллелях DMPK могут также влиять на структуру хроматина, транскрипционную активность локуса МД1 и взаимодействие с РНК-связывающими белками, распознающими CUG.