Индукция овуляции первой линии при синдроме поликистозных яичников: метаанализ индивидуальных данных участников

Введение: Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частая причина ановуляторного бесплодия. У женщин со СПКЯ эффективная индукция овуляции является важным лечением первой линии при ановуляторном бесплодии. Метаанализ индивидуальных данных участников считается «золотым стандартом» синтеза доказательств: он обеспечивает точную оценку исходов первичных рандомизированных контролируемых исследований и позволяет дополнительно анализировать время до события. Кроме того, он облегчает анализ взаимодействия между лечением и ковариатами, а значит, открывает возможности для персонализированной медицины.

Цель и обоснование: Наша цель состояла в том, чтобы оценить эффективность различных средств для индукции овуляции, в частности летрозола в монотерапии и кломифена цитрата (КЦ) в сочетании с метформином, по сравнению с КЦ в монотерапии как варианта первой линии для индукции овуляции у женщин со СПКЯ и бесплодием, а также изучить взаимодействие между лечением и исходными характеристиками участниц на уровне пациента.

Методы поиска: Мы провели поиск в электронных базах данных, включая MEDLINE, EMBASE и Кокрановский центральный регистр контролируемых исследований, по 20 декабря 2018 г. Мы включали рандомизированные контролируемые исследования, в которых у женщин со СПКЯ и бесплодием сравнивали следующие вмешательства друг с другом или с плацебо/отсутствием лечения: КЦ, метформин, КЦ + метформин, летрозол, гонадотропины и тамоксифен. Исследования у женщин с резистентностью к лечению исключали. Первичным исходом были живорождения. Мы связались с исследователями подходящих РКИ, чтобы получить индивидуальные данные участников, и выполнили метаанализы индивидуальных данных участников. Риск систематической ошибки оценивали с использованием инструмента Кокрановского сотрудничества для РКИ.

Результаты: Индивидуальные данные участников 20 РКИ, включавших 3962 женщины со СПКЯ, были получены. В шести РКИ сравнивали летрозол и КЦ у 1284 женщин. По сравнению с КЦ летрозол повышал частоту живорождения (3 РКИ, 1043 женщины, отношение рисков [ОР] 1,43, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,17–1,75, доказательства умеренной определённости) и частоту клинической беременности (6 РКИ, 1284 женщины, ОР 1,45, 95% ДИ 1,23–1,70, доказательства умеренной определённости), а также сокращал время до наступления беременности (6 РКИ, 1235 женщин, отношение рисков [HR] 1,72, 95% ДИ 1,38–2,15, доказательства умеренной определённости). Метаанализы модификации эффекта показали положительное взаимодействие между исходным уровнем общего тестостерона в сыворотке и эффектом лечения на живорождение (взаимодействие ОР 1,29, 95% ДИ 1,01–1,65). В восьми РКИ сравнивали КЦ + метформин и КЦ в монотерапии у 1039 женщин. По сравнению с КЦ в монотерапии, КЦ + метформин, возможно, повышал частоту клинической беременности (8 РКИ, 1039 женщин, ОР 1,18, 95% ДИ 1,00–1,39, доказательства низкой определённости) и, возможно, сокращал время до наступления беременности (7 РКИ, 898 женщин, HR 1,25, 95% ДИ 1,00–1,57, доказательства низкой определённости), но доказательств различий по частоте живорождения было недостаточно (5 РКИ, 907 женщин, ОР 1,08, 95% ДИ 0,87–1,35, доказательства низкой определённости). Метаанализы модификации эффекта показали положительное взаимодействие между исходным уровнем инсулина и эффектом лечения на живорождение в сравнении КЦ + метформин против КЦ (взаимодействие ОР 1,03, 95% ДИ 1,01–1,06).

Более широкие последствия: У женщин со СПКЯ летрозол по сравнению с КЦ повышает частоту живорождения и клинической беременности и сокращает время до наступления беременности, поэтому его можно рекомендовать как предпочтительное лечение первой линии у женщин со СПКЯ и бесплодием. КЦ + метформин, возможно, увеличивает частоту клинической беременности и, возможно, сокращает время до наступления беременности по сравнению с КЦ в монотерапии, однако доказательств различий по частоте живорождения недостаточно. Эффекты летрозола зависят от исходного уровня общего тестостерона в сыворотке, а эффекты КЦ + метформин — от исходного уровня инсулина. Эти взаимодействия между лечением и биомаркерами, отражающими гиперандрогению и инсулинорезистентность, дополнительно проясняют возможности персонализированного подхода к ведению ановуляторного бесплодия, связанного со СПКЯ.