Манифестная дисфункция щитовидной железы и антитиреоидные антитела предсказывают ответ на иммунотерапию анти-PD-1 у пациентов с раком

Дисфункция щитовидной железы относится к наиболее частым нежелательным явлениям при иммунотерапии анти-PD-1. Наряду с повышением уровня антитиреоидных антител были выявлены связи этих явлений с выживаемостью, однако точный характер взаимосвязей оставался неясным. Целью исследования было уточнить взаимосвязь между дисфункцией щитовидной железы, антитиреоидными антителами и выживаемостью у пациентов с раком, получавших терапию анти-PD-1.

В исследование включили 168 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, почечно-клеточным раком и метастатической меланомой, получавших ниволумаб или пембролизумаб. Перед каждой инфузией анти-PD-1 измеряли уровень тиреотропина и свободного T4 (fT4). Уровни антител к тиреопероксидазе (TPO) и тиреоглобулину (Tg) определяли исходно и через 2 месяца лечения. Хотя у подавляющего большинства пациентов выявлялись антитиреоидные антитела, при использовании общепринятых пороговых значений положительный результат отмечался лишь у немногих. Для изучения последствий выявления антитиреоидных антител пороговые значения установили на уровне медианных концентраций в исследуемой популяции. Прогрессирование опухоли оценивали согласно критериям RECIST 1.1.

У пациентов, у которых во время лечения развилась манифестная дисфункция щитовидной железы, общая выживаемость была значимо выше, чем у пациентов без дисфункции щитовидной железы: отношение рисков (ОР) 0,18; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,04–0,76; p=0,020. Также была выше выживаемость без прогрессирования: ОР 0,39; 95% ДИ 0,15–0,998; p=0,050. Показатели 1-летней общей выживаемости составили 94% и 59%, а 1-летней выживаемости без прогрессирования — 64% и 34% соответственно.

Во время лечения у пациентов с уровнем антитиреоидных антител выше медианного общая выживаемость была выше, чем у пациентов с уровнем ниже медианного: ОР 0,39; 95% ДИ 0,21–0,72; p=0,003. Выживаемость без прогрессирования также была выше: ОР 0,52; 95% ДИ 0,33–0,81; p=0,004. Показатели 1-летней общей выживаемости составили 83% и 49%, а выживаемости без прогрессирования — 54% и 20% соответственно.

При анализе динамики уровня антитиреоидных антител у пациентов с устойчиво сохранявшимся уровнем выше медианного общая выживаемость была выше, чем у пациентов с устойчиво сохранявшимся уровнем ниже медианного: ОР 0,41; 95% ДИ 0,19–0,89; p=0,025. Выживаемость без прогрессирования также была выше: ОР 0,54; 95% ДИ 0,31–0,95; p=0,032. У пациентов, у которых во время лечения уровень антитиреоидных антител повысился выше медианного, отмечалась тенденция к увеличению общей выживаемости: ОР 0,27; 95% ДИ 0,06–1,22; p=0,088. Выживаемость без прогрессирования была значимо выше, чем у пациентов, у которых уровень антитиреоидных антител снизился ниже медианного: ОР 0,24; 95% ДИ 0,07–0,77; p=0,017.

Развитие манифестной тиреоидной токсичности и уровень антитиреоидных антител выше медианного во время лечения анти-PD-1 ассоциированы с улучшением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Кроме того, полученные результаты указывают на клиническую значимость исходного уровня антитиреоидных антител для выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.