Филготиниб для индукции и поддержания ремиссии при язвенном колите (SELECTION): двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование фазы 2b/3

Введение: Распространённость язвенного колита во всём мире увеличивается, а индукция и поддержание ремиссии являются важнейшими целями лечения. Мы оценили эффективность и безопасность филготиниба — принимаемого внутрь один раз в сутки преимущественного ингибитора янус-киназы 1 — для лечения язвенного колита.

Методы: Это двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование фазы 2b/3, включавшее два исследования индукционной терапии и одно исследование поддерживающей терапии, проводилось в 341 исследовательском центре 40 стран. В исследование включали пациентов в возрасте 18–75 лет с язвенным колитом средней и высокой активности, сохранявшимся не менее 6 месяцев до включения. В исследовании индукционной терапии A участвовали пациенты с недостаточным клиническим ответом на кортикостероиды или иммунодепрессанты, утратой ответа на них либо их непереносимостью, ранее не получавшие антагонисты фактора некроза опухоли (TNF) и ведолизумаб. В исследовании индукционной терапии B участвовали пациенты с недостаточным клиническим ответом на любой антагонист TNF или ведолизумаб, утратой ответа на них либо их непереносимостью; в течение 8 недель до скрининга они не должны были получать антагонисты TNF или ведолизумаб. Пациентов, ранее не получавших биологическую терапию, включали в исследование A, а ранее получавших биологическую терапию — в исследование B. Пациентов рандомизировали в соотношении 2:2:1 для приёма филготиниба в дозе 200 мг, филготиниба в дозе 100 мг или плацебо внутрь один раз в сутки в течение 11 недель. Пациенты, у которых к 10-й неделе в любом из исследований индукционной терапии была достигнута клиническая ремиссия или получен клинический ответ по шкале Mayo Clinic, переходили в исследование поддерживающей терапии. Пациентов, получавших филготиниб на этапе индукции, повторно рандомизировали в соотношении 2:1 для продолжения лечения той же дозой филготиниба или перехода на плацебо. Пациенты, получавшие плацебо на этапе индукции, продолжали получать плацебо. Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия, определяемая по подшкалам эндоскопии, ректального кровотечения и частоты стула шкалы Mayo, на 10-й и 58-й неделях. В исследованиях индукционной терапии эффективность оценивали у всех рандомизированных пациентов, получивших в соответствующем исследовании хотя бы одну дозу исследуемого препарата или плацебо. В исследовании поддерживающей терапии эффективность оценивали у всех пациентов, рандомизированных в любую группу лечения филготинибом на этапе индукции и получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата или плацебо на этапе поддерживающей терапии. Пациентов, получавших плацебо на протяжении обоих этапов, не включали в полный набор для анализа исследования поддерживающей терапии. Безопасность оценивали у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата или плацебо в каждом исследовании. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT02914522.

Результаты: В период с 14 ноября 2016 года по 31 марта 2020 года были обследованы на соответствие критериям 2040 пациентов. В исследование индукционной терапии A включили 659 пациентов, которых рандомизировали для получения филготиниба в дозе 100 мг (n=277), филготиниба в дозе 200 мг (n=245) или плацебо (n=137). В исследование индукционной терапии B включили 689 пациентов, которых рандомизировали для получения филготиниба в дозе 100 мг (n=285), филготиниба в дозе 200 мг (n=262) или плацебо (n=142). До 10-й недели исследуемый препарат отменили 34 пациентам в исследовании A и 54 пациентам в исследовании B. После оценки эффективности на 10-й неделе в исследование поддерживающей терапии перешли 664 пациента: 391 из исследования A и 273 из исследования B. Девяносто три пациента продолжили получать плацебо. Из 270 пациентов, получавших филготиниб в дозе 100 мг на этапе индукции, 179 были рандомизированы для продолжения лечения филготинибом в дозе 100 мг, а 91 — для получения плацебо. Из 301 пациента, получавшего филготиниб в дозе 200 мг на этапе индукции, 202 были рандомизированы для продолжения лечения филготинибом в дозе 200 мг, а 99 — для получения плацебо. На этапе поддерживающей терапии лечение прекратили 263 пациента. На 10-й неделе клиническая ремиссия была достигнута у большей доли пациентов, получавших филготиниб в дозе 200 мг, чем у получавших плацебо: в исследовании индукционной терапии A — у 26,1% против 15,3% соответственно, разница 10,8%; 95% ДИ 2,1–19,5; p=0,0157; в исследовании B — у 11,5% против 4,2%, разница 7,2%; 95% ДИ 1,6–12,8; p=0,0103. На 58-й неделе клиническая ремиссия была достигнута у 37,2% пациентов, получавших филготиниб в дозе 200 мг, и у 11,2% пациентов в соответствующей группе плацебо; разница 26,0%, 95% ДИ 16,0–35,9; p<0,0001. На 10-й неделе статистически значимых различий по частоте клинической ремиссии между филготинибом в дозе 100 мг и плацебо не было, однако к 58-й неделе различие стало статистически значимым: 23,8% против 13,5%, разница 10,4%; 95% ДИ 0,0–20,7; p=0,0420. Частота серьёзных нежелательных явлений и нежелательных явлений, представляющих особый интерес, была сопоставимой в разных группах лечения. В исследованиях индукционной терапии серьёзные нежелательные явления возникли у 28 (5,0%) из 562 пациентов, получавших филготиниб в дозе 100 мг, у 22 (4,3%) из 507 пациентов, получавших филготиниб в дозе 200 мг, и у 13 (4,7%) из 279 пациентов, получавших плацебо. В исследовании поддерживающей терапии серьёзные нежелательные явления зарегистрировали у 8 (4,5%) из 179 пациентов, получавших филготиниб в дозе 100 мг, у 7 (7,7%) из 91 пациента в соответствующей группе плацебо, у 9 (4,5%) из 202 пациентов в группе филготиниба в дозе 200 мг; в соответствующей группе плацебо серьёзных нежелательных явлений не было. Во время исследований индукционной терапии летальных исходов не зарегистрировали. На этапе поддерживающей терапии умерли два пациента; ни один из этих случаев не был связан с лечением.

Выводы: Филготиниб в дозе 200 мг хорошо переносился и был эффективнее плацебо для индукции и поддержания клинической ремиссии у пациентов с язвенным колитом средней и высокой активности.

Финансирование: Gilead Sciences.