Взаимосвязь генотипа, фенотипа и терапии при дофа-зависимой дистонии: обзор MDSGene

Введение: Патогенные варианты в пяти генах (GCH1, TH, PTS, SPR и QDPR), участвующих в биосинтезе или рециклинге дофамина и тетрагидробиоптерина, связаны с развитием дофа-зависимой дистонии (ДЗД). Из-за высокой межиндивидуальной и внутригрупповой вариабельности постановка диагноза и начало лечения часто откладываются.

Цель: Провести комплексный анализ индивидуальных данных о генотипе, фенотипе, ответе на терапию и биохимических показателях при ДЗД.

Методы: В исследование включили 734 пациента с ДЗД и 151 бессимптомного носителя мутации GCH1, используя систематический обзор литературы MDSGene и алгоритм автоматизированной классификации для разграничения различных форм моногенных ДЗД.

Результаты: В качестве «красных флагов» заболевания определены дистония, положительный ответ на препараты леводопы, ранний дебют и суточные колебания симптоматики; при этом изолированный паркинсонизм без дистонии встречался редко (11%). При аутосомно-рецессивных формах ДЗД распределение по полу было равным, тогда как при аутосомно-доминантном типе (DYT/PARK-GCH1) наблюдалось преобладание женщин, более ранний дебют и более выраженная дистония у лиц женского пола. Большинство бессимптомных носителей мутации GCH1 старше 8 лет были мужчинами. Выявлены специфические признаки подгрупп: судороги и микроцефалия характерны для DYT/PARK-PTS; вегетативные нарушения — для DYT/PARK-TH и DYT/PARK-PTS; нарушения сна и окулогирные кризы — для DYT/PARK-SPR. Биохимический анализ ликвора показал снижение уровней гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот при большинстве форм ДЗД, однако уровни неоптерина и биоптерина были повышены только при DYT/PARK-PTS и DYT/PARK-SPR. Гиперфенилаланинемия отмечалась при DYT/PARK-PTS, DYT/PARK-QDPR и редко при аутосомно-рецессивной форме DYT/PARK-GCH1.

Выводы: Предложенные индикаторы помогут уточнить генетическую форму заболевания и ускорить начало патогенетической терапии.