Медиаторы нейропатической боли: акцент на спинальной микроглии, CSF-1, BDNF, CCL21, TNF-α, лигандах Wnt и интерлейкине 1β

Рефрактерная нейропатическая боль часто возникает вследствие повреждения нерва или заболевания. При повреждении периферических нервов повреждённые аксоны подвергаются валлеровской дегенерации. Активируются шванновские клетки, тучные клетки, фибробласты, кератиноциты и эпителиальные клетки, что приводит к формированию «воспалительного коктейля», содержащего цитокины, хемокины и факторы роста. Эти первичные медиаторы сенситизируют окончания чувствительных нервов, привлекают макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты, изменяют экспрессию генов, способствуют посттрансляционной модификации белков и влияют на функцию ионных каналов в первичных афферентных нейронах. Это приводит к повышению возбудимости и возникновению спонтанной активности, а также к образованию вторичных медиаторов, включая колониестимулирующий фактор 1 (CSF-1), хемокин CCL21, Wnt3a и Wnt5a. Высвобождение этих медиаторов из первичных афферентных нейронов изменяет свойства спинальных микроглиальных клеток, заставляя их высвобождать третичные медиаторы, во многих случаях с участием АТФ-зависимых механизмов. Третичные медиаторы, такие как BDNF, фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерлейкин 1β (IL-1β) и другие лиганды Wnt, способствуют формированию и передаче ноцицептивной информации, усиливая возбуждающую глутаматергическую передачу и ослабляя тормозную передачу, опосредованную ГАМК и глицином, в задних рогах спинного мозга. В этом обзоре основное внимание уделено активации микроглии вторичными медиаторами, высвобождению третичных медиаторов из микроглии и описанию их действия в задних рогах спинного мозга. Подчёркиваются существенные различия в конкретной роли различных медиаторов у самцов и самок. Идентифицировано не менее 25 различных медиаторов, однако сходство их действия на окончаниях чувствительных нервов, в спинномозговых ганглиях и спинном мозге указывает на значительную избыточность доступных механизмов. Несмотря на это, поведенческие исследования показывают, что блокирование действия любого отдельного медиатора может уменьшать проявления боли у экспериментальных животных. Мы обращаем внимание на этот парадокс. Трудно объяснить, каким образом инактивация одного медиатора может облегчать боль, если существует так много параллельных путей.