Брентуксимаб ведотин в комбинации с ibrutinib при рецидивирующей и рефрактерной лимфоме Ходжкина

Введение: Брентуксимаб ведотин (BV) — конъюгат антитела с лекарственным препаратом, доставляющий монометилауристатин E (MMAE) в CD30-позитивные клетки; он безопасен и эффективен при рецидивирующей/рефрактерной (r/r) лимфоме Ходжкина (ЛХ). Хотя большинство пациентов отвечают на BV, лишь у меньшинства достигается полная ремиссия (CR), и почти у всех пациентов в итоге развивается прогрессирование. Ибрутиниб — ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), обладающий высокой активностью при нескольких подтипах неходжкинских лимфом; данные о его применении при ЛХ ограничены. Он необратимо ингибирует индуцируемую интерлейкином-2 киназу (ITK), усиливая Th1-опосредованные иммунные ответы. Поскольку ранее была показана доклиническая синергия ибрутиниба и BV, мы предположили, что ибрутиниб может усилить противоопухолевую активность BV при ЛХ. Мы разработали и провели исследование фазы 2 комбинации ибрутиниба с BV у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ЛХ и здесь представляем итоговый первичный анализ безопасности и эффективности.

Методы: Это было многоцентровое исследование фазы 2 с вводной когортой у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ЛХ. Критерии включения предусматривали возраст 15 лет и старше и рецидивирующую/рефрактерную ЛХ после как минимум одной предшествующей линии терапии. Лечение включало BV в дозе 1,8 мг/кг внутривенно каждые 3 недели и ибрутиниб 560 мг внутрь ежедневно (420 мг внутрь ежедневно в вводной когорте). Предшествующее применение BV допускалось, если у пациентов не было рефрактерности к нему. Первичной конечной точкой была частота полной ремиссии по Lugano 2014. Вторичные конечные точки включали токсичность, общую частоту ответа (ORR) и длительность ответа (DOR).

Результаты: В исследование включили 39 пациентов, 67% из них были мужчинами; медиана возраста составила 33 года (диапазон 17–71). У 38% исходно было экстранодальное поражение, у 51% — распространенная стадия заболевания, 51% были рефрактерны к предшествующей терапии, у 21% ранее применялся BV. Из 36 пациентов, подлежавших оценке ответа, частота полной ремиссии составила 33%, ORR — 64%; медиана DOR — 25,5 месяца. Тринадцать пациентов после ответа были направлены на аутологичную трансплантацию, еще 3 — на аллогенную трансплантацию для консолидации. Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота (67%), периферическая нейропатия (62%), диарея (59%), утомляемость (46%), тромбоцитопения (46%), головная боль (41%), сыпь (41%), повышение АЛТ (38%), анемия (36%), рвота (36%), абдоминальная боль (33%), лихорадка (33%) и артериальная гипертензия (33%). У 6 пациентов возникла неприемлемая токсичность, определенная как токсичность 3–4-й степени вне системы крови или неразрешающаяся гематологическая токсичность 3–4-й степени; в том числе 1 пациент умер от полиорганной недостаточности при подозрении на инфекцию COVID-19 во время 1-го цикла.

Обсуждение: Комбинация BV и ибрутиниба проявила активность при рецидивирующей/рефрактерной ЛХ; однако из-за значимой токсичности ее нельзя рекомендовать для дальнейшей разработки.