Долгосрочные когнитивные эффекты менопаузальной гормональной терапии: результаты исследования продолженного наблюдения KEEPS

Введение: Результаты исследования KEEPS-Cog — дополнительного исследования KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) — показали отсутствие когнитивной пользы или вреда после 48 месяцев менопаузальной гормональной терапии (МГТ), начатой в течение 3 лет после последней менструации. Чтобы уточнить долгосрочные эффекты МГТ, начатой в ранней постменопаузе, в рамках наблюдательного исследования продолженного наблюдения KEEPS повторно оценили когнитивные функции, настроение и показатели нейровизуализации у участниц KEEPS-Cog и основного исследования KEEPS примерно через 10 лет после завершения исследования. Мы предположили, что по сравнению с плацебо у женщин, рандомизированных в ранней постменопаузе для получения трансдермального эстрадиола (tE2), через 10 лет после рандомизации в KEEPS будут выявлены когнитивные преимущества, тогда как пероральные конъюгированные эстрогены лошадиного происхождения (oCEE) не окажут эффекта.

Методы и результаты: Исследование KEEPS-Cog (2005–2008) было дополнительным исследованием KEEPS (NCT00154180), в котором участниц рандомизировали в 3 группы: oCEE (Premarin, 0,45 мг/сут), tE2 (Climara, 50 мкг/сут) — оба препарата в сочетании с микронизированным прогестероном (Prometrium, 200 мг/сут в течение 12 дней в месяц), — либо плацебо в таблетках и пластыре на протяжении 48 месяцев. В наблюдательном продольном когортном исследовании продолженного наблюдения KEEPS (2017–2022) участниц основного клинического исследования KEEPS повторно приглашали примерно через 10 лет после завершения 4-летнего исследования для очного визита. В исследовании продолженного наблюдения участвовали 7 из исходных 9 центров KEEPS; из 727 исходных участниц 622 были приглашены на повторный визит, а 299 приняли участие в исследовании в этих 7 центрах. Участницы исследования продолженного наблюдения KEEPS повторно прошли исходный набор когнитивных тестов KEEPS-Cog; результаты анализировали с использованием 4 когнитивных факторных показателей и интегрального показателя когнитивных функций. Когнитивные данные обоих исследований — KEEPS и исследования продолженного наблюдения KEEPS — были доступны для 275 участниц. С помощью латентных моделей роста оценивали, предсказывали ли исходный уровень когнитивных функций и их изменения во время KEEPS результаты последующего обследования, а также изменяла ли рандомизация на МГТ эти взаимосвязи с поправкой на ковариаты. На момент рандомизации в KEEPS показатели здоровья у участниц исследования продолженного наблюдения и неучаствовавших женщин, то есть не вернувшихся для последующего визита, были сходными. Латентные модели роста выявили статистически значимые связи между исходными уровнями и темпами изменений когнитивных показателей почти во всех областях, что указывало на изменение когнитивных факторных показателей с течением времени. При анализе влияния распределения на МГТ на темпы когнитивных изменений во время KEEPS и за весь период наблюдения, включая визит в рамках исследования продолженного наблюдения, статистически значимых результатов не получено. Исследование продолженного наблюдения KEEPS не выявило долгосрочных когнитивных эффектов МГТ; наиболее сильными предикторами последующих результатов были исходный уровень когнитивных функций и их изменения во время KEEPS. При поперечном сравнении участницы, которым в KEEPS назначили МГТ (группы oCEE и tE2), примерно через 10 лет после завершения рандомизированного лечения имели такие же результаты когнитивных тестов, как и участницы, рандомизированные в группу плацебо. Эти данные указывают на отсутствие долгосрочного когнитивного вреда от МГТ; вместе с тем МГТ не обеспечивает когнитивной пользы и не защищает от снижения когнитивных функций.

Выводы: В анализе исследования продолженного наблюдения KEEPS кратковременное применение МГТ, начатой в ранней менопаузе, не оказывало долгосрочного влияния на когнитивные функции по сравнению с плацебо. Эти данные подтверждают долгосрочную нейрокогнитивную безопасность МГТ для купирования симптомов у здоровых женщин, недавно вступивших в постменопаузу, но также указывают, что МГТ не улучшает и не сохраняет когнитивные функции в этой популяции.