Дефицит железа нарушает пролиферацию мышечных стволовых клеток и регенерацию скелетной мышцы через стабилизацию HIF-2α

<b>Введение:</b> Функциональный дефицит железа затрагивает значительную долю пациентов с хроническими заболеваниями и все чаще выявляется у пожилых людей. Клинические данные связывают дефицит железа с саркопенией, однако механистическая связь между состоянием обмена железа и регенерацией мышцы остается недостаточно изученной. В этом исследовании оценивали, как дефицит железа изменяет пролиферацию мышечных стволовых клеток (MuSC) и регенерацию скелетной мышцы, с акцентом на сигнальные пути HIF-2α.

<b>Методы:</b> Самцов и самок мышей C57BL/6 J (4-недельного возраста, в общей сложности n > 20 в каждой группе) в течение 4 недель кормили кормом с достаточным содержанием железа (IS) или с дефицитом железа (ID) перед повреждением передней большеберцовой мышцы (TA), индуцированным кардиотоксином. Массу мышцы, пролиферацию MuSC и гистологические изменения в регенерирующих мышцах TA оценивали через 10 и 30 дней после повреждения (dpi). Для определения причинных механизмов применяли фармакологическое ингибирование HIF-2α (PT2385). Данные анализировали с помощью t-критерия и однофакторного дисперсионного анализа.

<b>Результаты:</b> Дефицит железа значимо снижал пролиферацию MuSC (Ki67 в MuSC: -10,2% через 10 dpi, p < 0,01, n = 5) и включение EdU в миобласты (-18,1%, p < 0,001), что приводило к формированию более мелких регенерирующих миофибрилл (-22,7% медианной площади поперечного сечения через 30 dpi, p < 0,01, n = 3) и нарушению восстановления массы мышцы (самцы: -13,9%, p < 0,001; самки: -9,4%, p < 0,05; n = 6). Ингибирование HIF-2α препаратом PT2385 у мышей с дефицитом железа повышало пролиферацию MuSC (+7,1% Ki67 в MuSC через 10 dpi, p < 0,01, n = 5) и восстанавливало массу мышцы (самцы: +10,3%, p < 0,001; самки: +5,5%, p < 0,05; n = 6). На механистическом уровне дефицит железа стабилизировал HIF-2α в пролиферирующих MuSC, что повышало экспрессию белка ретинобластомы (Rb1), подавляло уровни РНК-мишеней E2F и вызывало остановку клеточного цикла в фазе G0/G1. Это нарушало экспансию миобластов и замедляло регенерацию мышцы in vitro и in vivo. У мышей с дефицитом железа PT2385 восстанавливал пролиферацию MuSC, ускорял созревание миофибрилл и улучшал восстановление массы мышцы без нарушения самоподдержания MuSC. Иммунопреципитация хроматина показала связывание HIF-2α с промотором Rb1, что повышало транскрипцию Rb и снижало ацетилирование H3K27 в локусах-мишенях E2F.

<b>Выводы:</b> Дефицит железа нарушает регенерацию скелетной мышцы за счет стабилизации HIF-2α в MuSC, индукции экспрессии РНК Rb1 и подавления E2F-зависимой пролиферации. Кратковременное ингибирование HIF-2α восстанавливает пролиферацию MuSC и репарацию мышцы при дефиците железа, что указывает на HIF-2α как на потенциальную терапевтическую мишень для противодействия саркопении при старении и хронических заболеваниях.