Линзаголикс с добавочной гормональной терапией и без нее у женщин с болевым синдромом, ассоциированным с эндометриозом: результаты EDELWEISS 6, двойного слепого рандомизированного продленного исследования с отменой препарата

Вопрос исследования: Сохранялась ли эффективность линзаголикса, отмеченная через 6 месяцев у женщин с болевым синдромом, ассоциированным с эндометриозом, при продолжении лечения еще на 6 месяцев?

Ответ: Результаты этого продленного исследования дополняют основное исследование, показывая, что линзаголикс эффективно уменьшает боль, связанную с эндометриозом, у большинства женщин.

Что уже известно: В ключевом рандомизированном контролируемом исследовании EDELWEISS 3 были представлены эффективность и безопасность 24-недельного приема линзаголикса внутрь 1 раз в сутки (антагонист ГнРГ) у женщин с болевым синдромом, связанным с эндометриозом. Риск снижения минеральной плотности костной ткани и вазомоторных симптомов был минимизирован в обеих группах.

Дизайн, объем и длительность исследования: EDELWEISS 3 было проспективным рандомизированным двойным слепым исследованием. Участниц, завершивших 6-месячный период лечения в EDELWEISS 3, пригласили к участию в настоящем продленном исследовании EDELWEISS 6. В продленное исследование включали только тех, кто завершил полный 6-месячный курс в основном исследовании и соответствовал критериям включения. Из 486 пациенток, завершивших 6-месячное исследование, 353 участвовали в продленном исследовании с марта 2020 по февраль 2023 года. Текущее продленное исследование начиналось с 6-го месяца основной фазы III исследования EDELWEISS 3. После завершения лечения в продленном исследовании (6-месячный период лечения с 6-го по 12-й месяц) участницы переходили на 6-месячное наблюдение без исследуемого препарата. В настоящем сообщении представлены результаты периода продленного лечения (до 12 месяцев) и последующего 6-месячного наблюдения без исследуемого лекарственного препарата. Совместно первичными конечными точками были уменьшение дисменореи и недоментруальной тазовой боли на 12-м месяце.

Участницы, материалы, условия и методы: В продленное исследование включали пременопаузальных женщин с эндометриозом средней или тяжелой степени, ранее завершивших полный 6-месячный период лечения в основном исследовании и соответствовавших критериям включения. Все участницы (n = 353), независимо от того, получали ли они плацебо в основном исследовании, в течение дополнительных 6 месяцев получали либо 75 мг линзаголикса отдельно, либо 200 мг в сочетании с гормональной добавочной терапией (add-back therapy, ABT) 1 раз в сутки; то есть участницы, получавшие плацебо в основном исследовании, были рандомизированы в одну из двух групп, а получавшие активное лечение продолжали его в прежнем режиме (плацебо/линзаголикс 75 мг [n = 57], плацебо/линзаголикс 200 мг + ABT [n = 57], линзаголикс 75 мг [n = 118] и линзаголикс 200 мг + ABT [n = 121]). Боль оценивали ежедневно по вербальной рейтинговой шкале и фиксировали в электронном дневнике. Исследование проводили в клиниках и университетских больницах США и Европы.

Основные результаты и роль случайности: К 12-му месяцу среди 353 леченных и проанализированных женщин доля участниц со значимым уменьшением дисменореи и стабильным или сниженным применением анальгетиков составила 55,9% в группе линзаголикса 75 мг и 91,0% в группе линзаголикса 200 мг + ABT. Доля участниц со значимым уменьшением недоментруальной тазовой боли и стабильным или сниженным применением анальгетиков составила 59,5% в группе линзаголикса 75 мг и 67,6% в группе линзаголикса 200 мг + ABT. В обеих группах линзаголикса от исходного уровня до 12-го месяца наблюдалось устойчивое снижение средних суточных баллов дизхезии, диспареунии и общей тазовой боли, более выраженное в группе линзаголикса 200 мг + ABT. Качество жизни оценивали с помощью опросника EHP-30. К 12-му месяцу в обеих группах линзаголикса отмечалось четкое улучшение с уменьшением суммарного балла; в группе линзаголикса 200 мг + ABT более выраженное улучшение было зафиксировано по пяти из пяти измеряемых доменов. Изменения индекса массы тела были минимальными, клинически значимых изменений с 6-го по 12-й месяц не было. Нежелательные явления, включая приливы, отмечались менее чем у 1% участниц. В течение 6-месячного периода наблюдения после отмены лечения часть улучшений сохранялась на протяжении нескольких месяцев.

Ограничения, основания для осторожной интерпретации: Первоначально эффективность сравнивали между группами линзаголикса и плацебо в основном исследовании; однако было бы полезно получить результаты сравнительных исследований с эстроген-гестагенами или гестагенами, чтобы установить, дает ли антагонист ГнРГ существенные преимущества по сравнению с традиционными препаратами первой линии.

Более широкое значение результатов: Линзаголикс в дозе 200 мг внутрь 1 раз в сутки в комбинации с ABT представляет собой дополнительный вариант эффективного, безопасного и хорошо переносимого медикаментозного лечения эндометриоза, который можно предлагать при неэффективности эстроген-гестагенов или гестагенов, поскольку его можно применять длительно, улучшая качество жизни и уменьшая потребность в анальгетиках и опиоидах. Риск потери костной массы и вазомоторных симптомов был снижен благодаря ABT. Доза 75 мг без добавочной терапии может подходить для длительного лечения боли, связанной с эндометриозом, без сопутствующей гормональной ABT и может быть вариантом для некоторых женщин, хотя для подтверждения этого вывода нужны дополнительные исследования.

Финансирование исследования и конфликт интересов: Финансирование исследования EDELWEISS 6 было предоставлено компанией из Женевы, Швейцария. Анализ данных частично поддерживался компаниями ObsEva (Женева, Швейцария), Theramex (Лондон, Великобритания) и Kissei (Япония). Грант 5/4/150/5 был предоставлен M.-M.D. Национальным фондом научных исследований (FNRS). J.D. до 2023 года был членом научного консультативного совета ObsEva и Preglem и сообщает о гонорарах за консультации от ObsEva, Gedeon Richter и Theramex. C.M.B. заявляет о гонорарах за консультации (выплаченных Оксфордскому университету) от Myovant за участие в консультативном совете и от Theramex; выплатах или гонорарах (выплаченных Оксфордскому университету) за выступления на различных мероприятиях от Theramex и Gedeon Richter; поддержке участия в конференциях и/или поездок (выплаченной Оксфордскому университету) от Gedeon Richter; членстве в независимом комитете по мониторингу данных исследования EDELWEIS 3 и членстве в консультативном совете Myovant для исследований Spirit 1 и 2 (средства на оба исследования были выплачены Оксфордскому университету); руководстве комитетом ESHRE по клиническим рекомендациям по эндометриозу (безвозмездно) и членстве в медицинском консультативном совете Endometriosis UK (безвозмездно). F.P. получал гонорары и выплаты за лекции от Theramex. A.W.H. заявляет о гонорарах за консультации (выплаченных учреждению) от Roche Diagnostics, Gesynta и Theramex; гонорарах за лекции от Gedeon Richter и Theramex; грантовом финансировании от ЕС, UKRI, NIHR, CSO, Wellbeing of Women и Roche Diagnostics; патенте Великобритании 2217921-2; участии в комитете по мониторингу безопасности данных PANDA DMC; а также о работе попечителем и медицинским советником Endometriosis UK и специальным советником главного врача правительства Шотландии по акушерству и гинекологии. S.B. получал гонорары за консультации и лекции от Theramex. S.P.R. сообщает о гонорарах за консультации и лекции от Gedeon Richter и Theramex. F.C.H. сообщает о гонорарах за консультации и лекции, выступления или образовательные мероприятия от Theramex и Gedeon Richter; а также о гонорарах за участие в комитете по мониторингу безопасности данных Organon. HT получал гранты от Abbvie, сообщает о гонорарах за консультации от ObsEva и Gedeon Richter и опционных правах на акции DotLab; заявляет патент на биомаркеры эндометриоза, принадлежащий Йельскому университету (US10 982 282). M.P. был главным исследователем исследований EDELWEISS, спонсированных ObsEva, и получал гонорары и выплаты от Theramex. E.B. и S.H. являются сотрудниками Theramex. M.-M.D. получал гонорары за лекции от Gedeon Richter и Theramex.

Номер регистрации исследования: NCT04335591 (ClinicalTrials.gov).