Монотерапия модуляторами CFTR у людей с муковисцидозом с вариантами гена CFTR класса II (чаще всего F508del)

Обоснование: Муковисцидоз (МВ) — распространённое генетическое заболевание, сокращающее продолжительность жизни, обусловленное вариантом гена белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR). Вариант F508del, относящийся к классу II, — самый частый вариант, вызывающий МВ; в некоторых популяциях он выявляется у 90% людей с МВ. При варианте F508del функция CFTR практически отсутствует: дефектный белок разрушается до достижения клеточной мембраны, где в норме он переносит соль через эпителиальную мембрану. Корригирующая терапия модуляторами CFTR может быть полезна многим пациентам с МВ. В этом обзоре оценивали лечение одним модулятором (монотерапию).

Цель: Оценить клинически значимые преимущества и вред монотерапии модуляторами CFTR у людей любого возраста с муковисцидозом и вариантами гена CFTR класса II (чаще всего F508del).

Методы поиска: Последний поиск в регистре испытаний Cochrane CF и онлайн-регистрах клинических исследований выполнен 27 июня 2025 года. Дополнительно проверяли списки литературы в релевантных статьях на наличие других исследований.

Критерии отбора: Включали параллельные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых любой один модулятор CFTR сравнивали с плацебо или с любым другим одним модулятором CFTR у людей с МВ любого возраста и любой тяжести заболевания с вариантами класса II.

Оцениваемые исходы: К критическим исходам относили выживаемость, качество жизни (общий балл и респираторный домен) и объём форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1; относительное и абсолютное изменение от исходного уровня). К важным исходам относили нежелательные эффекты и время до первого лёгочного обострения. Планировали оценивать исходы в немедленные, краткосрочные и более отдалённые сроки.

Оценка риска систематической ошибки: Использовали исходный инструмент Cochrane (RoB 1).

Методы синтеза данных: Доступные данные анализировали в RevMan с помощью модели фиксированных эффектов. Для дихотомических исходов приводили отношения шансов (OR), для непрерывных — средние различия (MD). Для нежелательных явлений приводили 99% доверительные интервалы (ДИ); для всех остальных исходов — 95% ДИ. Если данные не удавалось проанализировать, результаты излагали описательно. Надёжность доказательств оценивали по GRADE.

Включённые исследования: Включили 10 ранних плацебо-контролируемых РКИ (424 участника), в которых оценивали восемь различных препаратов (4PBA, CPX, N6022, кавосонсат, лумакафтор, FDL169, GLPG2222 и риоцигуат) у взрослых; одно исследование 4PBA также включало подростков 14 лет и старше. У всех участников был гомозиготный вариант F508del. Самое длительное исследование продолжалось лишь 29 дней, поэтому удалось оценить только немедленные исходы. Только два исследования не финансировались фармацевтическими компаниями. Основные результаты касаются лумакафтора и кавосонсата — единственных препаратов, которые в дальнейшем изучали в последующих исследованиях.

Результаты синтеза: Исследователи не сообщили о смертельных исходах, но и клинически значимого улучшения качества жизни не выявили. Данных было недостаточно, чтобы определить влияние на какие-либо показатели функции лёгких. Ни одно исследование не показало различий в риске лёгких, умеренных или тяжёлых нежелательных эффектов, включая лёгочные обострения, между монотерапией модуляторами CFTR и плацебо. Клиническую значимость нежелательных эффектов оценить трудно, поскольку в каждом исследовании они встречались лишь у нескольких участников. Надёжность доказательств для двух сравнений (лумакафтор против плацебо и кавосонсат против плацебо) оценили как очень низкую.

Выводы авторов: Доказательств в поддержку монотерапии модулятором CFTR у пациентов с МВ, имеющих два варианта F508del (F508del/F508del), недостаточно.

Финансирование: Этот обзор выполнен в рамках программы работы, входящей в грантовое финансирование CF Foundation для Cochrane CF.

Регистрация: Протокол зарегистрирован в PROSPERO (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251090914).