Варианты генов мейоза способствуют рецидивирующему нарушению бластуляции

Вопрос исследования: Какова генетическая этиология рецидивирующего нарушения бластуляции, особенно у эмбрионов на стадии дробления с хорошими морфологическими характеристиками?

Краткий ответ: Варианты в генах мейоза могут способствовать комплексной анеуплоидии, происходящей из гамет, и нарушению активации эмбрионального генома, что тесно связано с рецидивирующим нарушением бластуляции у эмбрионов на стадии дробления хорошего качества (R-GQBF).

Что известно: Успешное формирование бластоцисты критически важно для имплантации. Развитие эмбриона претерпевает важный переход примерно на стадии 8 клеток, когда происходит смена зависимости от материнских транскриптов на активацию эмбрионального генома. Хотя патогенные варианты в генах материнского эффекта связаны с остановкой развития до стадии 8 клеток, генетическая основа неудачи, происходящей между стадией 8 клеток и бластуляцией, остается неясной.

Дизайн, число и продолжительность исследования: С 2018 по 2023 год были набраны 707 пар, соответствовавших критериям R-GQBF. После строгого исключения осталось 204 пары, из которых 97 в итоге были включены в анализ генетической этиологии.

Участники/материалы, условия, методы: Всего 109 человек из 97 отобранных пар (93 женщины и 16 мужчин, включая 13 пар, у которых оба партнера были носителями) прошли полноэкзомное секвенирование (ПЭС). Генетические варианты сравнивали с вариантами у 1000 фертильных контролей (500 женщин и 500 мужчин). Хромосомный состав 103 эмбрионов с нарушением бластуляции у 50 пар с R-GQBF анализировали с помощью ПЭС. Анализ родительского происхождения копийных вариаций числа копий (CNV) выполняли у 13 анеуплоидных эмбрионов. Отцовское происхождение хромосомных аномалий дополнительно изучали с помощью анализа хромосом отдельных сперматозоидов. Кроме того, у 15 эмбрионов с остановкой развития выполняли одноклеточное РНК-секвенирование.

Основные результаты и роль случайности: У 20 пациентов (18,3%) выявили 25 вариантов в 10 генах мейоза. У женщин-носителей преобладали варианты в генах профазы I, тогда как у трех мужчин были выявлены варианты в генах. У женщин-носителей, как правило, сохранялся овариальный резерв, тогда как у мужчин-носителей отмечалась тяжелая олигоастенотератозооспермия. Хромосомный анализ показал высокую частоту комплексной анеуплоидии в эмбрионах с нарушением бластуляции (63,1%). Прослеживание CNV в одном из проанализированных случаев подтвердило родительское происхождение аномалий от носителя варианта в генах мейоза, а сперматозоиды всех носителей также демонстрировали тяжелые хромосомные аномалии. Одноклеточная транскриптомика выявила дефектную активацию эмбрионального генома, нарушение спецификации линий клеток и активацию стрессовых путей. Совокупность этих согласующихся результатов снижает вероятность случайной связи.

Ограничения: Прямая оценка хромосомной целостности ооцитов была невозможна. Более крупные когорты могут выявить дополнительные гены, а для подтверждения связей генотипа и фенотипа требуются функциональные исследования на животных моделях.

Более широкое значение: Исследование выявляет двусторонние варианты генов мейоза как недооцененную причину R-GQBF. В клинической практике, помимо рутинного пролонгированного культивирования эмбрионов, для этиологического поиска следует рекомендовать хромосомный анализ. У пар с рецидивирующей комплексной анеуплоидией у эмбрионов хорошего качества на стадии дробления генетический скрининг на варианты генов мейоза может помочь в диагностике, консультировании и персонализированном планировании лечения.

Финансирование/конфликт интересов: Работа поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (32270911, 82371672, 82471697, 62588301), Фондом естественных наук провинции Хунань (2024JJ2083, 2023JJ30714, 2023JJ10084), Программой инноваций в области науки и технологий провинции Хунань (2023RC3233), Программой прорыва в фундаментальных и междисциплинарных науках Министерства образования Китая (JYB2025XDXM117), Национальной ключевой программой НИОКР Китая (2023YFC2705504) и проектом Репродуктивной и генетической больницы CITIC-XIANGYA (YNXM-202221, YNXM-202402 и YNXM-202505). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.