Линзаголикс в сравнении с лейпрорелином у японских женщин с лейомиомами матки: рандомизированное исследование фазы 3 с активным контролем и оценкой не меньшей эффективности

Вопрос исследования: Насколько эффективность линзаголикса (антагониста рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона [GnRH]) сопоставима с лейпрорелином (агонистом GnRH) при лечении обильных менструальных кровотечений у пациенток с лейомиомами матки?

Ответ: Линзаголикс быстро уменьшал менструальную кровопотерю, не уступал лейпрорелину на 6–12-й неделях и сохранял эффект в течение 24 недель лечения.

Что уже известно: Агонисты GnRH широко применяются для контроля симптомов лейомиом матки; однако они также связаны со снижением минеральной плотности костной ткани, первоначальным усилением симптомов (эффект вспышки) и замедленным восстановлением функции гипофиза после прекращения лечения. Линзаголикс — антагонист рецепторов GnRH, который может преодолеть ограничения агонистов GnRH, однако сравнительная безопасность и эффективность до настоящего времени не оценивались.

Дизайн исследования, размер выборки, длительность: Исследование фазы 3 с активным контролем, в нескольких центрах, рандомизированное, двойное слепое, в параллельных группах, с оценкой не меньшей эффективности, проведено в Японии с октября 2022 по август 2024 года. Всего 287 пациенток были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема линзаголикса внутрь 200 мг 1 раз в сутки (плюс плацебо лейпрорелина; n = 143) или лейпрорелина подкожно 1,88 мг каждые 4 недели (плюс плацебо линзаголикса; n = 144) в течение 24 недель. Рандомизацию проводили с помощью интерактивной веб-системы, стратифицируя по наличию болевого синдрома.

Участники/материалы, условия, методы: Критериям включения соответствовали пременопаузальные женщины в возрасте ≥20 лет с лейомиомами матки и обильными менструальными кровотечениями. В ходе лечения оценивали менструальную кровопотерю (по шкале Pictorial Blood Loss Assessment Chart [PBAC]), боль (по числовой рейтинговой шкале), уровень гемоглобина, объем миомы и матки (по данным трансвагинального ультразвукового исследования), выраженность симптомов и качество жизни по самооценке пациенток, уровень эстрадиола в плазме, нежелательные явления (НЯ) и минеральную плотность костной ткани (МПК). По окончании лечения пациентки переходили в период наблюдения продолжительностью до 24 недель, в течение которого оценивали уровень эстрадиола в плазме, МПК и восстановление менструаций. Первичной конечной точкой была доля пациенток с суммарным баллом PBAC <10 на 6–12-й неделях лечения (маржа не меньшей эффективности −15%).

Основные результаты и роль случайности: На 6–12-й неделях доля пациенток с суммарным баллом PBAC <10 составила 89,9% (95% ДИ 83,7–94,4) в группе линзаголикса, что соответствовало не меньшей эффективности по сравнению с 90,8% (84,7–95,0) в группе лейпрорелина (разница −0,9% [−8,6; 6,9]). На фоне линзаголикса уменьшение менструальной кровопотери достигалось быстрее; медиана времени до снижения суммарного балла PBAC <10 была достоверно короче, чем при лечении лейпрорелином (6,0 против 20,0 дня; P = 0,023). Улучшение боли, уровня гемоглобина, объема миомы и матки, а также показателей, сообщаемых пациентками, было сопоставимым в обеих группах в течение 24 недель, при этом в группе линзаголикса более раннее уменьшение боли и объема миомы/матки наблюдалось раньше. Средний уровень эстрадиола в плазме быстро снижался до <20 пг/мл к 2-й неделе в группе линзаголикса (без эффекта вспышки, наблюдавшегося в группе лейпрорелина) и сохранялся до 24-й недели. Частота НЯ была сопоставимой в группах линзаголикса и лейпрорелина (97,2% и 96,5% соответственно). Наиболее частым НЯ в группе линзаголикса были приливы (53,8%), а в группе лейпрорелина — прорывные кровотечения (55,6%); частота этих событий была максимальной в первые 28 дней лечения. После завершения терапии средний уровень эстрадиола в плазме восстанавливался раньше в группе линзаголикса, чем в группе лейпрорелина; это совпадало с более ранним восстановлением после приливов, снижением МПК и возобновлением менструаций.

Ограничения, причины для осторожности: Необходимы дальнейшие исследования для сравнения линзаголикса с другими антагонистами рецепторов GnRH, а также для оценки более долгосрочной безопасности и эффективности линзаголикса, с гормональной add-back-терапией или без нее, у японских женщин с лейомиомами матки и обильными менструальными кровотечениями.

Более широкое значение результатов: Это исследование фазы 3 достигло первичной конечной точки и продемонстрировало 24-недельную эффективность, безопасность и фармакодинамические эффекты линзаголикса у японских женщин с симптомными лейомиомами матки. Хотя по эффективности за 24 недели линзаголикс был сопоставим с лейпрорелином, более быстрое начало действия может сделать линзаголикс предпочтительным вариантом лечения. В частности, быстрое уменьшение объема миомы и матки позволяет рассматривать линзаголикс как полезную предоперационную терапию. Кроме того, более раннее восстановление уровня эстрадиола и менструаций после линзаголикса может быть важным для женщин, планирующих беременность после лечения. В целом эти результаты поддерживают применение линзаголикса в течение 24 недель для коррекции признаков и симптомов лейомиомы матки.

Финансирование исследования/конфликт интересов: Исследование и сторонняя медицинская помощь в написании статьи финансировались Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Спонсор исследования участвовал в дизайне исследования, сборе, анализе и интерпретации данных, а также в подготовке рукописи. Y.O. и T.H. сообщают о получении гонораров за медицинское письмо и консультирование по клиническим исследованиям от Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. H.T. сообщает о патентных заявках совместно с Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. H.T., A.K. и F.S. являются сотрудниками Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.

Номер регистрации исследования: NCT05440383.

Дата регистрации исследования: 27 июня 2022 года.

Дата включения первого пациента: 11 октября 2022 года.