Фенотипический спектр вариантов числа копий участка 1q21.1 у 42 детей: генотип-фенотипические корреляции и клиническое значение

Варианты числа копий (CNV) участка 1q21.1 связаны с широким и вариабельным спектром клинических проявлений, включая нарушения нейроразвития, антропометрические отклонения и системные аномалии. Неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность этих перестроек существенно затрудняют их клиническую интерпретацию и установление генотип-фенотипических корреляций. Мы ретроспективно проанализировали данные 42 детей с CNV 1q21.1, выявленными с помощью хромосомного микроматричного анализа (CMA) и обследованных в одном центре третичного уровня в 2019–2025 годах. В зависимости от типа и локализации CNV пациенты были распределены на группы с дистальными делециями (n = 30), дистальными дупликациями (n = 7), проксимальными делециями (n = 3) и проксимальными дупликациями (n = 2). Клинические проявления сравнивали с учётом типа CNV, пола, характера наследования, происхождения варианта от одного из родителей и размера делеции. Медиана возраста на момент обращения составила 27 месяцев. У носителей дистальных делеций наиболее часто отмечались микроцефалия (60,0%), низкий рост (40,0%) и задержка развития (39,3%). Сердечные аномалии выявлены у 34,5% пациентов с делецией; двое пациентов умерли в период наблюдения вследствие тяжёлых сердечных осложнений. Макроцефалия отмечалась только у носителей дупликаций (28,6%), что подтверждает зеркальный фенотип при реципрокных перестройках 1q21.1. Задержка развития значительно чаще встречалась у носителей дупликаций, чем у носителей делеций (85,7% против 39,3%; p = 0,041). Сердечные аномалии значительно чаще наблюдались у девочек (p < 0,05). Значимых различий в зависимости от характера наследования, происхождения варианта от одного из родителей или размера делеции не выявлено, что отражает вариабельную экспрессивность этого локуса. У одного пациента с проксимальной делецией диагностировали синдром TAR при сочетанном исследовании методом микроматричного анализа и секвенирования экзома. Это подтвердило двухударный молекулярный механизм, включающий делецию 1q21.1 и патогенный вариант гена RBM8A.

Выводы: В исследовании описан широкий спектр фенотипических проявлений CNV 1q21.1 у детей; особое клиническое значение имеют микроцефалия и сердечные аномалии. Полученные данные подтверждают зеркальный фенотип при реципрокных перестройках. Отсутствие устойчивых генотип-фенотипических корреляций указывает на влияние факторов-модификаторов помимо самого CNV. Всем носителям рекомендуется проводить обследование сердца и обеспечивать мультидисциплинарное наблюдение.

Что известно: Дистальные CNV 1q21.1 могут вызывать микроцефалию, задержку развития и сердечные аномалии; для них характерны неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность. Реципрокные перестройки сопровождаются зеркальными фенотипами: микроцефалией у носителей делеций и макроцефалией у носителей дупликаций.

Что нового: Это одна из немногих одноцентровых когорт детей, в которой охарактеризованы все четыре подтипа CNV 1q21.1. Сердечные аномалии чаще встречались у девочек; это наблюдение требует дальнейшего изучения. Характер наследования, происхождение варианта от одного из родителей и размер делеции, по-видимому, существенно не влияли на клинический фенотип.