Раннее начало терапии метформином и гликемические исходы при гестационном сахарном диабете: вторичный анализ рандомизированного клинического исследования

Значимость: Традиционные методы анализа составных конечных точек в клинических исследованиях могут не полностью отражать клинически значимый эффект лечения.

Цель: Оценить влияние раннего начала терапии метформином на клинически упорядоченные гликемические исходы — начало инсулинотерапии и гипергликемию натощак на 32-й и 38-й неделях беременности — с помощью обобщённых попарных сравнений (GPC).

Методы: Этот вторичный анализ двойного слепого рандомизированного исследования с плацебо-контролем, проведённого с июня 2017 года по сентябрь 2022 года в двух центрах Ирландии (одной многопрофильной больнице третичного уровня и одной региональной больнице), включал участниц с гестационным сахарным диабетом, диагностированным по критериям Всемирной организации здравоохранения 2013 года. Наблюдение продолжалось до 12 недель после родов. Анализ данных проводили с 18 октября 2025 года по 2 февраля 2026 года.

Вмешательство: Участниц рандомизировали в соотношении 1:1 для получения метформина (максимальная доза 2500 мг) или соответствующего ему плацебо в дополнение к стандартной помощи.

Основные оцениваемые исходы и методы: Обобщённые попарные сравнения проводили с использованием (1) иерархии с заданным порядком исходов (начало инсулинотерапии, гипергликемия натощак на 32-й неделе и гипергликемия натощак на 38-й неделе) и (2) анализа каждого исхода без установления приоритета; для суммарной оценки применяли равные веса и заранее заданные клинические веса (соответственно 0,50, 0,25 и 0,25). Размер эффекта лечения оценивали с помощью отношения выигрышей (WR), чистой пользы лечения (NTB) и отношения шансов выигрыша (WO).

Результаты: Из 535 рандомизированных беременностей данные по первичному исходу имелись для 526 (262 в группе плацебо [49,0%] и 264 в группе метформина [51,0%]; средний возраст участниц — 34,4 года, стандартное отклонение — 4,8 года). При GPC с заданным порядком исходов метформин превосходил плацебо по составному исходу (WR 1,46 [95% ДИ 1,13–1,89]; NTB 13,7 процентного пункта [95% ДИ 4,3–22,8]; WO 1,34 [95% ДИ 1,10–1,64]; p = 0,004). Наибольшее различие наблюдалось по началу инсулинотерапии (WR 1,68 [95% ДИ 1,19–2,38]; NTB 12,7 процентного пункта [95% ДИ 4,2–21,0]; p = 0,003). Суммарные результаты анализа без установления приоритета также свидетельствовали в пользу метформина (WR 1,53 [95% ДИ 1,16–2,01]; NTB 7,5 процентного пункта [95% ДИ 2,7–12,3]; WO 1,32 [95% ДИ 1,10–1,57]; p = 0,002); результаты с клиническими весами были аналогичными (WR 1,57 [95% ДИ 1,19–2,08]; NTB 8,8 процентного пункта [95% ДИ 3,4–14,2]; WO 1,39 [95% ДИ 1,14–1,70]; p = 0,001).

Выводы и значение: Во вторичном анализе рандомизированного клинического исследования обобщённые попарные сравнения с заданным порядком исходов и без него дали статистически значимые суммарные оценки в пользу раннего начала терапии метформином по сравнению с плацебо с учётом начала инсулинотерапии и гипергликемии натощак. Эти результаты дополняют исходный основной анализ, позволяют клинически интерпретировать составной исход и могут помочь при планировании конечных точек будущих исследований.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov: NCT02980276; EudraCT: 2016-001644-19.